Après la mort du pape Innocent VIII, le cardinal Rogrigo Borgia, aidé de ses fils, soudoie d'autres cardinaux qu'il amène, grâce à un habile jeu politique, à voter pour lui lors du conclave visant à élire le nouveau souverain pontife.

À peine élu pape, Rodrigo Borgia confisque le pouvoir à son profit. Il se heurte à son fils, Cesare, qu'il a contraint à se faire prêtre, alors que le bouillant jeune homme ne rêve que d'aventures et d'amour.

Pour reconstituer sa fortune, le pape décide d'accueillir les juifs chassés par l'Inquisition et de leur faire payer le prix fort. Della Rovere, de son côté, a trouvé refuge à Naples. En même temps qu'il revêt la robe rouge de cardinal, Cesare lance un tueur à sa poursuite. Contre une confortable rémunération, Alexandre VI s'apprête à accueillir Djem, le frère du sultan de Constantinople, à Rome.

Alexandre VI a choisi de marier Lucrezia à Giovanni Sforza. Afin d'éviter le déshonneur à sa fille et un nouveau scandale, il interdit à sa mère, donna Vanozza, d'assister à la noce. Pendant ce temps, Cesare envoie un espion à Florence, où le cardinal Della Rovere tente d'obtenir l'appui d'une puissante famille pour contrer les Borgia. Il manœuvre dans l'ombre pour que la France envahisse l'Italie.

Alexandre VI est tourmenté par des cauchemars. Il craint d'avoir fait le mauvais choix en mariant Lucrezia à Giovanni Sforza. Ses inquiétudes sont fondées car la jeune femme est maltraitée. Cesare, de son côté, n'est pas insensible aux charmes d'Ursula Bonadeo. Après une altercation avec le mari de celle-ci lors du mariage de Lucrezia, le cardinal ne compte pas en rester là. Il se confie à sa mère au sujet de ses sentiments naissants.

Depuis l'accident de cheval de Giovanni, Lucrezia s'occupe des soins de son époux et profite de sa nouvelle tranquillité pour passer du temps avec Paulo. Le pape, de son côté, souhaite rapidement conclure une alliance avec Naples et envisage de marier son plus jeune fils Geoffrey à la princesse napolitaine Sancia. Cesare rend visite à Ursula. Celle-ci ignore que son époux a été assassiné par le cardinal.

Cesare s'entretient avec Lucrezia avant qu'elle ne parte retrouver son époux. Il s'inquiète de la manière dont Giovanni Sforza la traite. Peu après, le cardinal retrouve Ursula dans un couvent mais celle-ci le repousse. Alexandre VI, quant à lui, apprend que l'armée française, aux côtés du cardinal Della Rovere, est en marche vers Milan. La situation est particulièrement critique pour le pape.

Giulia organise en secret le départ de Lucrezia, avec la complicité de Paulo. A Rome, le pape insiste auprès de l'ambassadeur d'Espagne pour recevoir le soutien du roi contre les Français. Mais celui-ci refuse. Alexandre VI organise déjà la résistance avec Juan, commandant des soldats de la papauté, mais Cesare doute qu'il soit à la hauteur. Le saint-père organise également une réunion de crise avec le collège des cardinaux.

Les troupes françaises entrent dans une Rome déserte. Le pape, abandonné de tous ses cardinaux, se retrouve seul face au roi de France. Mais Alexandre VI parvient à sauver sa place en faisant preuve de la plus grande humilité et en offrant au roi l'investiture papale de France et de Naples. Lucrezia révèle à Cesare qu'elle est enceinte et que l'enfant qu'elle porte n'est pas celui de Giovanni Sforza.

Le cardinal Della Rovere est empoisonné alors qu'il célèbre l'eucharistie dans une petite église. Cesare lui rend visite alors qu'il est alité et lui conseille fermement de rejoindre le camp des Borgia. Peu après, à Rome, le pape réunit ses fils pour préparer sa vengeance contre les familles qui l'ont trahi au premier rang desquelles les Sforza. En parallèle, Cesare et Juan continuent à se déchirer.

Paolo se rend à Rome dans l'espoir de revoir Lucrezia et de connaître son enfant. Le pape, sensible à la condition de Vittoria, décide de se mêler au peuple romain pour découvrir la façon dont il vit. Peu après, il mandate Giulia pour mettre de l'ordre dans les finances de la curie et redistribuer l'argent des bonnes œuvres aux pauvres. Puis il veut assainir l'atmosphère de Rome en débarrassant la ville de ses pigeons.

Cesare prend soin de Lucrezia, totalement bouleversée. Elle refuse de s'occuper de son enfant. Rodrigo tente de la raisonner mais la jeune femme reste prostrée. Pendant ce temps, Della Rovere, qui se fait désormais appeler frère Giuliano, prépare minutieusement sa vengeance. Rodrigo oblige Juan à partir en Espagne pour choisir une épouse. Parallèlement, le roi de France prévoit d'attaquer Rome à nouveau.

Tandis que le pape célèbre la retraite de Charles VIII et de ses troupes, Cesare apprend que le couvent de Sainte Cecilia, où Ursula s’est retranchée, n’a pas été épargné. Arrivé sur place, il découvre que les femmes ont été violées et massacrées. Il jure de faire payer les Français et demande à Micheletto de constituer une milice secrète. Parallèlement, le pape reçoit la visite de Ludovico Sforza, duc de Milan, et de son épouse.

Cesare est envoyé au château de Forli pour porter un message à Catherine Sforza. Après sa trahison, le pape exige qu’elle vienne s’agenouiller devant lui. Rodrigo, de son côté se rend à Florence avec le cardinal Sforza. Il souhaite écouter dans l’ombre les prédications d’un frère qui réclame la destitution du pape. Peu après Della Rovere s’entretient avec le moine.

Le cardinal Della Rovere complote pour empoisonner le pape. Il tente de rallier un jeune moine à son projet. Cesare revient de son séjour à Forli...

Juan Borgia revient d'Espagne avec des présents, notamment une panthère venue du Nouveau Monde pour Lucrezia, et une boîte de cigares pour son père...

Juan Borgia revient auréolé de gloire du siège tenu autour du château de Caterina Sforza, à Forli. Cesare apprend une autre version des faits par Hernando...

Le pape a décidé de se débarrasser une bonne fois pour toutes de Savonarole en l'excommuniant. A Rome, le duc de Gênes retire sa demande en mariage...

Le pape s'inquiète de la situation de son fils, qui a disparu, et demande à Cesare de le chercher. Bientôt, le corps du jeune homme est retrouvé...

Le pape Alexandre se bat pour sa vie. Les cardinaux se battent pour le contrôle de la papauté. Cesare et Micheletto poursuivent l'assassin. Della Rovere se prépare à faire son coup.

Le pape Alexandre ordonne au Cardinal Sforza l'ouverture d'une inquisition parmi les cardinaux qui ont été liés contre lui. Avec les éléments de preuve dont il dispose, Alexandre rejette et bannit tous les cardinaux envers qui il n'a pas confiance. Pendant ce temps, Catherina Sforza ordonne à Rufio de solliciter l'appui des seigneurs de la guerre des mercenaires de la famille Romagna. Lucrezia est ennuyée avec sa belle-famille et sa situation est encore plus compliquée quand elle se rend compte que ses sentiments pour Cesare sont plus que fraternels.

Lorque les cardinaux purgés sont rejetés et dépouillés de leurs titres et de leurs richesses, l'un d'eux, avec colère, met le feu dans la trésorerie du Vatican. Irrité par le refus arrogant du nouveau roi Ferdinand d'accepter Giovanni comme enfant de Lucrezia, Cesare se rend à Naples pour résoudre le problème. Après le mariage de Lucrezia et Alfonso, Alfonso se rend compte que l'arène politique ne tourne pas en sa faveur. Bouleversé, il abandonne Lucrezia seule lors de leur nuit de noces, allant plutôt se jeter dans les bras de quelqu'un d'autre.

Nouvellement nommé, le cardinal Farnèse est placé au conseil du Trésor et découvre rapidement le vol de Versucci. Micheletto est envoyé pour trouver le Cardinal capricieux. Pendant ce temps, pendant l'audition de la demande d'aide de Venise, Alexandre, voyant cela comme une occasion de renflouer les caisses, appelle de façon spectaculaire à une croisade. Les cardinaux participent au "banquet de châtaignes". Pendant ce temps, le roi Ferdinand apprend que le mariage de Lucrezia et Alfonso n'a pas été consommé.

La mission diplomatique de Cesare en France est un succès, avec l'aide de son ancien conseiller Machiavel. De retour à Rome, la séduisante et dangereusement folle Bianca fait une déclaration radicale. Lucrezia se rend à Naples accompagnée de son mari et Micheletto. Le roi Ferdinand reste ferme dans sa détermination que le petit Giovanni ne sera pas reconnu à la cour. En apprenant cela, Lucrezia complote contre lui.

Lorsque Cesare se rend dans le nord de l'Italie avec une armée française, Alexandre est furieux de ce qu'il considère comme un défi à son autorité, mais adhère à contrecoeur au plan de Cesare pour détruire la dynastie des Sforza. Catherina, quant à elle, est venue avec son propre plan: la guerre biologique. Préoccupé par le manque de fonds pour sa croisade, Alexander impose des taxes punitives à la communauté juive nouvellement arrivée.

Cesare brûle le palais de Constanzo afin de contenir la peste. Lucrezia, consciente que le vent politique a changé vers la France, cherche une base de pouvoir napolitaine pour elle-même et sa famille. Lucrezia effectue du chantage au Prince-Raphaël et c'est le prince Frederigo qui remplace Ferdinand comme roi.

Les pèlerins affluent à Rome pour célébrer l'année jubilaire, mais Catherina Sforza a un plan pour ruiner cette lucrative fête d'Alexandre. Pendant ce temps, Lucrezia détecte un changement dans le nouvellement couronné roi Frederigo et se rend compte qu'elle est sous surveillance constante par la garde royale. Un complot visant à tromper la famille Borgia est découvert par Lucrezia, Cesare et Micheletto.

Dévasté par sa trahison, Micheletto tue son amant et disparaît. Cesare cours à Naples pour sauver Lucrezia. Le frère et la soeur sont finalement réunis et sont tellement heureux de se voir l'un et l'autre que Alfonso commence à soupçonner que leur relation semble plus importante que seulement celle de frère et sœur ordinaire. Alexandre essaie de s'accaparer le marché du soufre en Italie - l'ingrédient clé de la poudre à canon.

Alexandre et César se sont finalement rapprochés. Les armées papales ont été enrichies avec l'argent économisé de la Croisade et le produit de la fête du Jubilée. Cesare marche avec son armée redoutable pour terminer ce que Juan a commencé - le siège de Forli. Micheletto réapparaît. Suite à une bagarre avec Cesare, un Alfonso ivre est proche de la mort et Lucrezia se tourne vers ses potions afin de mettre fin à sa vie sans douleur. Cesare jure que Lucrezia sera désormais sienne pour de bon.