Juan Borgia rentre d'Espagne en apportant à son père la nouvelle de la mort de son fils. Terrassé, le cardinal Borgia réunit ses enfants, Juan, Cesare et Lucrezia. Il promet à Lucrezia de la marier bientôt, annonce à Juan qu'il deviendra duc de Gandie et à Cesare qu'il sera nommé évêque de Valence...

Le pape Innocent VIII tombe dans le coma alors qu'une fièvre mortelle sévit à Rome. Les fiançailles de Lucrezia sont annulées afin de l'unir à un comte plus fortuné. Les adversaires de Borgia échafaudent déjà des plans en vue du conclave. Mais le pape sort du coma et modifie encore son testament...

Après l'enterrement du pape, les cardinaux sont enfermés pour le conclave. Borgia, qui tente pour la troisième fois de décrocher la tiare papale, combat l'alliance entre Della Rovere et Colonna. Ascanio Sforza, qui cherche également à s'emparer du Saint-Siège, monte les deux parties l'une contre l'autre...

Les premiers tours de scrutin du conclave ne permettent de dégager aucune majorité. A Pise, Cesare décide de sacrifier son fils nouveau-né pour obtenir la clémence de Dieu afin que son père remporte l'élection. Rodrigo Borgia soudoie tous les cardinaux et conclut un marché avec Sforza...

Le pape Alexandre VI instaure des réformes destinées à lutter contre la corruption qui sévit au Vatican. Alors que Juan est rappelé d'Espagne, Cesare doit rester cantonné loin de Rome, ce qui le fait enrager. Les fiançailles de Lucrezia sont annulées, et elle doit maintenant épouser Giovanni Sforza...

Alors que Christophe Colomb vient de découvrir l'Amérique, Alexandre VI doit arbitrer le litige qui oppose l'Espagne au Portugal. Contre l'avis de son père, Cesare revient à Rome pour l'informer qu'un complot se trame. Vanozza rencontre en secret Rodrigo et lui demande de reconnaître ses quatre enfants...

Rodrigo doit décider qui héritera du trône de Naples. Lucrezia supplie son père de la laisser consommer son mariage avec Giovanni, mais il se montre inflexible. Juan revient à Rome avec son épouse, Maria Enriques de Luna. Cesare est convaincu que la forteresse d'Orvieto est capitale pour la défense de Rome...

La France a déclaré la guerre à Naples et peut compter sur le soutien de Milan, les Ferrara et les Colonna. Rodrigo fait appel à l'Espagne, le Saint-Empire catholique et différents duchés italiens pour défendre Rome. Giulia demande à Pantilisea, une jeune Espagnole, de devenir la dame d'honneur de Lucrezia...

Les Borgia se retranchent au château Saint-Ange où Giulia donne naissance à une fille, Laura. Alors que les troupes françaises et le roi Charles approchent, Rodrigo entame des négociations qui lui permettent d'obtenir la libération de Cesare. Une rencontre entre Charles et le pape est organisée...

Cesare parvient à fausser compagnie à ses geôliers et rallie la forteresse d'Alessandro à Orvieto. Par ailleurs, Maria Enriques de Luna révèle à Lucrezia que Juan la bat régulièrement. Outrée par les actes de son frère, la jeune femme organise en secret la fuite de sa belle-soeur vers l'Espagne...

Naples est repris aux Français, et Rodrigo, qui imagine déjà Juan à la tête de la ville, sait qu'il doit ménager les susceptibilités de ses alliés. Pour piéger son frère, Cesare recueille ses confessions et fait une découverte dramatique. De son côté, Lucrezia refuse de quitter le couvent...

Goffredo vient à Rome avec sa femme Sancia, enceinte. Rodrigo est ravi d'apprendre que Lucrezia a finalement renoncé à devenir nonne. Depuis qu'il a découvert le secret de Juan, Cesare cherche les preuves pour pouvoir le dénoncer. Lorsque son frère disparaît, Cesare met tout en oeuvre pour le retrouver...

Février 1494. Huit mois après la mort de Juan, le fils aîné des Borgia, la puissante et sulfureuse famille papale avance vers son destin. Cesare convoite la main de Carlotta d'Aragona et le trône de Naples. Rodrigo et Lucrezia, pour leur part, aimeraient tourner la page de la mort de Juan Borgia...

Le roi Federigo demande une fois de plus au pape qu'il envoie Cesare en Espagne. Au moment de la célébration du mercredi des cendres, ce dernier provoque le souverain. Carlotta, de son côté, n'a d'yeux que pour Guy de Laval. Les cardinaux mettent au point un stratagème pour se débarrasser de Gacet. Sur le point d'accoucher, Lucrezia s'inquiète pour la sécurité de son bien-aimé...

Alors qu'un déluge s'abat sur Rome et qu'un monstre terrorise les campagnes, Savonarole n'hésite pas à critiquer ouvertement les agissements du pape. Alexandre VI nomme son fils Cesare vice-chancelier et le charge de ramener le prélat florentin à la raison. Lucrezia, elle, veut récupérer son fils...

A Florence, Savonarole gagne en popularité et poursuit ses imprécations à l'encontre du pape. Ce dernier envoie Lanzol sur place. Nicolas Machiavel tente de convaincre Cesare de mener à bien les directives de son père. A Rome, après avoir éloigné l'enfant de sa fille, Rodrigo a une conversation à coeur ouvert avec Lucrezia...

Cesare fait son retour à Rome sous les applaudissements. Il profite de sa gloire soudaine pour demander une faveur à son père, celle de lui permettre d'abandonner sa place au Vatican. Giulia Farnese, elle, joue le tout pour le tout afin d'obtenir le titre de vice-chancelier pour son frère...

Un violent orage déchire le ciel de Rome et s'abat sur le toit du pape, qui sort troublé de cet incident. Les cardinaux en profitent pour fomenter de nouvelles stratégies de déstabilisation. L'orage a aussi provoqué la mort du commandant de la Garde. Le cousin de Cesare est chargé de le remplacer...

A Rome, Rodrigo doit faire des efforts considérables pour combattre sa dépendance à la drogue. Après un long voyage, Cesare est enfin arrivé en France où il fait connaissance avec la cour du roi. Pendant ce temps, Lucrezia réalise que sa vie sentimentale la rend malheureuse. Elle tente d'y remédier...

Alors qu'il assiste à une représentation de théâtre, Rodrigo est victime d'une tentative d'assassinat. Les cardinaux s'imaginent qu'on cherche à lui faire payer ses accords avec le roi de France. A Lyon, Cesare tente de convaincre le monarque français de lui offrir la main de Carlotta et le trône de Naples...

Toujours en France, Cesare tente d'obliger le roi Louis à lancer l'offensive sur Milan. Par ailleurs, les critiques sont de plus en plus nombreuses pour condamner la politique de Rodrigo. Pour sa part, Giulia, toujours à la recherche d'un mari, s'impatiente et décide de prendre les choses en main...

Cesare et le roi de France organisent leur mariage, l'un après l'autre, le jour de l'Assomption. De son côté, le cardinal Orsini, très malade, est terrifié par ce qui l'attend après sa mort quand il repense à ses relations avec les amis et ennemis du pape. A Spolète, Lucrezia joue sur le grand élan d'espoir provoqué par le salut et sur la puissance du pardon pour apaiser les tensions politiques...

Rodrigo engage la guerre dans les Etats pontificaux. Alors qu'il marche sur l'Italie, Cesare ne peut cependant compter que sur le renfort de 300 soldats. Lucrezia apprend de nouveaux secrets sur sa famille. Elle demande des éclaircissements à Vannozza, qui refuse de lui répondre. Elle commence à comprendre l'histoire secrète des Borgia et réfléchit à la manière de réparer les erreurs du passé...

Ivre de conquête, Cesare poursuit son invasion de l'Italie. De son côté, Rodrigo est confronté à une vérité déstabilisante, tandis que Lucrezia s'affranchit du joug familial et prend enfin son envol. Les uns comme les autres font face à leur destin, évaluent le sens de leur vie et cherchent à pondérer le bon et le mal en eux...

Pendant que Lucrezia est à la tête du Vatican, Rodrigo Borgia continue sa retraite spirituelle. Il tente d'effacer ses sentiments amoureux pour Giulia et son désir pour sa propre fille, mariée désormais à Alfonso di Calabria. Mais même éloigné de toutes les tentations, il peine à y arriver...

Lucrezia se retrouve dans une position délicate avec le retour de Rodrigo Borgia. Ce dernier règne sans partage. Devenue conseillère du pape grâce à lui, Lucrezia n'arrive ni à imposer sa parole, ni à stopper les craintes de son époux, survenues avec l'arrivée de Cesare à Rome. Celui-ci se montre féroce...

Alternant ruse et brutalité, Cesare poursuit ses conquêtes. La réputation sulfureuse des Borgia continue de secouer le Vatican sous l'oeil impassible de Rodrigo, qui répond aux calomnies par l'indifférence. Physiquement affaibli par ses crises d'épilepsie, le pape ne trouve de réconfort qu'auprès de Yuisa...

Cesare a bien du mal à contenir l'ambition de ses généraux. La conquête d'Arezzo par Vitelli ulcère le roi Louis, qui soutenait jusque-là les campagnes militaires de son beau-frère. A Rome, Lucrezia est rongée par des querelles familiales et par l'état de santé du petit Rodrigo, victime d'une grave chute...

Alors que Rodrigo fait monter les enchères entre le roi de Naples et Louis, roi de France, qui veulent tous deux aller à la conquête de Naples, le pape est victime d'une nouvelle crise d'épilepsie. Bien que défait à Faenza, Cesare se voit attribuer un nouveau titre. Giulia, elle, s'exerce à la magie noire...

Rodrigo refuse toujours de laisser les troupes françaises traverser les états pontificaux jusqu'à Naples. Giulia rend visite à Lucrezia, qui vit recluse à Nepi. Quant à Cesare, il instaure un couvre-feu à Rome...

Les méthodes de Cesare exaspèrent les cardinaux, et Rodrigo doit rappeler son fils à l'ordre. Cesare a d'autres préoccupations : ses généraux se rebellent contre lui et le duc de Malatesta lui donne du fil à retordre. Lucrezia, elle, est bien décidée à faire aboutir les négociations du mariage...

Les fiançailles de Lucrezia sont l'occasion pour les Borgia de retrouvailles joyeuses. L'influence de la famille grandit, tandis que le petit-fils de Rodrigo est nommé conseiller personnel du pape. Cesare, de son côté, furieux après la mutinerie de ses généraux, veut vaincre les traîtres et se venger...

Les membres de la famille d'Este réservent un accueil mitigé à Lucrezia. La jeune femme fait face, d'un côté, à la haine féroce de sa belle-soeur, et d'un autre côté, aux espoirs fondés en elle par le duc Ercole. Pendant ce temps, Rodrigo est tourmenté par sa santé vacillante et se sent proche de la fin...

Cesare bataille pour réussir à maintenir les Borgia au pouvoir après la mort de Rodrigo. Mais il est gravement malade. Conscients de son état de santé, les cardinaux sont impatients d'élire le nouveau Saint-Père. Alors que les Colonna et les Orsini sont prêts à fondre sur Rome, Cesare n'a pas assez de soutien pour les défaire. Pendant ce temps, Lucrezia attend la venue de son nouvel enfant...

Après avoir perdu Rimini, Piombino et Pesaro, Cesare devient une cible facile. Tous ses comptes sont saisis, mais les coffres de l'Eglise sont vides. Il se voit contraint d'accepter une alliance avec Della Rovere. Alors que Cesare veut retrouver de sa superbe, Lucrezia affronte une querelle fraternelle...

La disgrâce des Borgia se poursuit inexorablement. Pour protéger Lucrezia, Alfonso lui cache l'emprisonnement de son frère jusqu'à ce qu'elle accouche. Folle de rage, elle insiste auprès de son mari pour qu'il soutienne Cesare lors de son procès. Devant son refus, Lucrezia décide de se rendre à Rome...

Cesare est finalement capturé par les gardes du roi Ferdinand d'Espagne. Lui qui pensait être sorti d'affaire comprend vite que le ressentiment du souverain à son égard pourrait lui coûter la vie. Alfonso d'Este refuse catégoriquement de soutenir Cesare et envisage même de se séparer de Lucrezia...

Toujours emprisonné en Espagne, Cesare met au point un plan d'évasion. A Rome, la nouvelle fait enrager le Saint-Père, qui met immédiatement sa tête à prix. Grâce aux charmes de Giulia, les Farnèse gagnent en influence auprès du pape. Lucrezia met tout en oeuvre pour réunir les frères Ferrare...