Dirigée d’une main de fer par Chanel Oberlin, la maison Kappa Kappa Tau est la sororité la plus prisée de l’université de Wallace. Mais, alors que la doyenne Cathy Munsch, profondément anti-Kappa, déclare la guerre en ouvrant le recrutement à toutes les étudiantes, un tueur fou en costume de diable répand la terreur à travers le campus, décimant les membres de la sororité un par un...

Après les meurtres qui ont été commis dans le premier épisode, chacun se demande qui se cache derrière le masque du Diable Rouge. Pendant que le couple de Chanel bat de l'aile, Grace mène son enquête dans la maison et est aidée par Pete : Ils découvrent le drame qui a frappé la sororité 20 ans plus tôt. Alors que des corps ont disparu, de nouveaux noms s’ajoutent à la liste des victimes...

Grace et Zayday tentent de retrouver Chanel #2 et de comprendre ce qui lui est arrivé alors que Denise est persuadée que celle-ci est morte. Chanel #5 se dresse contre Chanel et cela ne plait pas à cette dernière qui pense à la remplacer et à se venger. Alors que l'université est en deuil, Chad et Chanel ont une nouvelle dispute et Numéro 3 semble cacher des secrets. Quant-à la doyenne Munsch, elle nie toute présence d'un tueur en série sur le campus.

Après l'attaque du Diable Rouge contre Gigi et Wes, les soupçons se tournent sur la doyenne Munsch. Zayday entre en campagne contre Chanel et organise une fête dans une maison supposée hantée par un fantôme de dame en noir. Enfin, Grace et Pete poursuivent la trace du bébé disparu il y a 20 ans.

La relation entre Chanel #5 et Chanel se dégrade de plus en plus alors que cette dernière tente de se faire aimer par les étudiants en organisant une fête à titre caritatif. De son côté, la doyenne ne l'entend pas de cette oreille et souhaite annuler Halloween. Hester, Jennifer et Chanel #5 projettent de renverser le royaume de Chanel et cette dernière est arrêtée pour le meurtre de Mme Bean.

Les résultats de l’élection tombent et Chanel livre son plus beau numéro d'actrice. Zayday s'investie de plus en plus dans la sororité tandis que Grace continue son numéro de petite fille parfaite et innocente. Chanel #3 et Sam se rapprochent. Chad est confronté à ses "frères" et aux rumeurs qui courent sur lui. Les filles de Kappa se retrouvent piégées à l'intérieur de la maison en étant prises pour cible par le Diable Rouge...

Les Chanel utilisent une planche Ouija pour contacter Chanel #2 dans l'au-delà après l'enterrement de cette dernière. Elle finira par remettre en question la fidélité de Chad et reviendra hanter Chanel. Pete et Grace enquêtent sur le passé de la doyenne Munsch et rencontre la maîtresse de son mari : Feather McCarthy. Après des révélations faites par Chanel #2, les Chanel #3, #5 et #6 élaborent un nouveau plan pour tuer leur reine.

La doyenne Munsch affronte 3 diables rouges alors que Denise s'installe officiellement à Kappa, dans l'ancienne chambre de Chanel #2. Les Chanels tentent de prouver que Zayday et Grace sont les tueuses. Grace découvre la véritable identité de sa mère et commence à douter de la sincérité de Gigi...

Chanel #3 découvre que Boone est toujours en vie mais celui-ci se fait passer pour un fantôme. La relation entre Zayday et Earl Grey semble plus forte que jamais mais cela est sans compter le Diable Rouge. Denise réunie les Chanels pour leur compter quelques histoires de fantômes au coin du feu mais ces histoires finissent par devenir réalité...

C'est Thanksgiving et Chanel #3 et la doyenne Munsch décident d'organiser un repas en compagnie de Chanel #5, Grace, Zayday, Pete et Wes. Mais la soirée devient rapidement un procès géant lorsque tout le monde s'accuse à tour de rôle. Quant à Chanel et Hester, elles passent toutes les deux un Thanksgiving cauchemardesque en compagnie de la famille de Chad au grand complet...

Après avoir découvert la tête de Gigi au dîner de Thanksgiving les Chanels vont tout de même fêter le Black Friday mais malheureusement le Diable Rouge les attaques en plein centre ville ... Pensant que le tueur est Dean Munsch les survivantes de Kappa Kappa Tau décident de se débarrasser d'elle ! Vont elles y arriver ? Une des Chanels va t elle mourir ?

Pete s'apprête à révéler à Grace l'identité du dernier Diable Rouge avant de se faire attaquer puis tuer par ce dernier. Chanel se met toute l'Amérique à dos lorsque le mail assassin qu'elle à envoyé à ses "sœurs" de Kappa se retrouve publié par accident. Grace, Wes et Zayday tentent de piéger Cathy pendant que Chanel #1, #3 et #5 rendent visite à Melanie Dorkus qui se cache toujours chez elle après son agression...

L'épisode commence par un flash-forward en janvier 2016. Zayday est présidente de Kappa, Grace est sa vice-présidente et Hester est trésorière. Cette dernière s'adresse alors en privé à la caméra et explique le plan machiavélique qu'elle a mis en place depuis le début, avec son frère Boone et sa tante Gigi. Elle était donc la dernière tueuse et a fais accuser les Chanel des meurtres. Elle sera plus tard démasquée par la doyenne mais les deux passent un accord puisque si Cathy dénonce Hester, cette dernière la dénoncera pour le meurtre de son ex-mari et pour avoir couvert la mort de sa mère. Cathy et Wes sont toujours ensemble, Chad et Denise aussi mais rompent lorsque celle-çi obtient un poste au F.B.I. Les trois dernières Chanels sont jugées coupables et envoyées dans l'asile psychiatrique qui avait autrefois abrité Hester, Gigi et Boone. Elles s’accommodent très vite à ce changement. Chanel #3 se met en couple avec une des infirmières, #5 et Chanel se rapprochent beaucoup et deviennent meilleures amies, et cette dernière change du tout au tout et s'adoucit énormément, elle sera même élue "présidente" à l'unanimité par ses camarades. Mais alors que tout semble pour le mieux pour tout le monde et que les Chanels sont plus qu'heureuses à l'asile, un soir, Chanel se fait attaquer par le Red Devil. La saison se termine donc par Chanel, criant devant son assaillant, et laissant donc le téléspectateur sans savoir si elle survivra ou non.

L'épisode s'ouvre sur un flashback, le Dr Mike et l'infirmière Thomas fêtent tranquillement Halloween au sein de leur hôpital quand ils sont dérangés par Jane Hollis, la femme enceinte d'un patient nommé Bill Hollis. L'état de son mari empire et elle pousse le médecin et l'infirmière à s'occuper de lui. Ne voulant pas rater la fête, le Dr Mike décide de tuer Bill et de le jeter dans le mystérieux marais en face de l’hôpital, sans que sa femme ne sache ce qui se passe réellement. De nos jours, Cathy Munsch décide d'améliorer le système médicale américain en devenant la responsable de son propre hôpital. Elle engage donc les docteurs Brock Holt et Cassidy Cascade ainsi que son ancienne élève, Zayday Williams, dont elle est devenue le mentor. Mais elle choque tout le monde quand elle décide d'engager les Chanel à rejoindre l’hôpital pour y étudier le métier de médecin. Mais un nouveau tueur fait surface au sein de l’hôpital. Pour le moment, on ignore le destin de Hester, arrêtée par Denise après avoir avouée être à l'origine de la tuerie de l'université Wallace.

Tyler, un nouveau patient victime d'une hideuse déformation, arrive à l’hôpital dans l'espoir d'y trouver un remède. Chad décide de retrouver Chanel pour tenter de la reconquérir et découvre en même temps un secret concernant Brock. Bien décidée à ne pas laisser les évènements se terminer comme le massacre de l'université, Cathy décide de contacter Denise Hemphill, devenue agent spécial au F.B.I après sa formation à Quantico, pour enquêter. Mais tout va pousser l'équipe à prendre contacte avec Hester, emprisonnée, pour essayer de comprendre comment réfléchit le tueurs.

Suite à la mort de Tyler, Denise, Cathy et les Chanels rendent une nouvelle fois visite à Hester pour l’interroger sur les meurtres. Elles prennent aussi contacte avec Lynn, le seul survivant du massacre d'Halloween. Chad demande Chanel en mariage pour prendre de l'avance sur Brock. L'arrivée d'une nouvelle patiente va rapprocher Chanel #3 et Cassidy.

Après la mort de Chad, Chanel est dévastée. L'équipe décide d'organiser une soirée d'Halloween à l’hôpital pour attirer le tueur mais rien ne se passe comme prévu. En plus de cela, le déplacement de Hester au sein de l’hôpital par Cathy et Denise va pousser la jeune femme à assouvir son besoin de vengeance.

Denise est en état de mort cérébrale après l'attaque du tueurs. Cathy décide de la cryogéniser en secret avec l'aide de Zayday pour la maintenir en vie dans l'attente d'un éventuel remède mais aussi pour éviter un scandale. Malheureusement, les patients empoisonnés par le tueurs lors de la soirée d'Halloween sont retrouvés tous morts. Mais finalement, ce massacre sert de pub à l’hôpital qui est remplis de nouveaux patients. L'équipe se concentre sur le cas de Penelope Hotchkiss, une femme qui change sans arrêt d'accent sans le savoir.

L’hôpital est en manque de sang. Chanel propose à Cathy d'organiser une course au sang, celui ayant récolté le plus de sang gagnera un prix. Ingrid, qui est en fait la sœur de Agatha Bean, la bonne des Chanel à l'université Wallace, décide de passer à la vitesse supérieur pour venger la mort de sa sœur dont le visage a été brulé par Chanel avec une friteuse trafiquée par Hester. Depuis qu'elle est redevenue Chanel #6 et qu'elle vit avec les Chanel, Hester s'ennuie. Chanel décide donc de proposer à Cathy de l'embaucher.

La main de Brock devient de plus en plus incontrôlable et gâche complétement ces chances avec Chanel. Une nouvelle patiente arrive à l’hôpital, ayant avalée son jumeau quand elle était dans le ventre de sa mère, ce dernier s'est à moitié développé, lui imposant des bras et des jambes supplémentaires. Chanel #3 pense avoir trouvée pourquoi Cassidy pense être mort. Mais lors des tests, elle découvre que sa personnalité pourrait faire de lui un psychopathe, ce qui la rapproche du secret de Cassidy.

Cathy est surprise par le retour de Wes, atteint de douleurs abdominal depuis sa rupture avec Cathy qui ne le soutenait pas et essayait de l'éloigner de Grace. Brock commence à se rendre compte que sa relation avec Chanel n'a pas d'avenir quand sa différence d'âge avec la jeune fille devient trop importante. Zayday et Chamberlain mettent en place un plan pour capturer un échantillon du costume du tueur.

Les trois tueurs s'associent pour s'attaquer aux Chanel mais le plan est un ratage total. Hester décide de les réunir pour leurs donner des leçons sur comment être un bon tueur en série. Les Chanel sont invitées par le Dr Scarlett Lovin, la présentatrice de leurs talk-show médical préféré, pour participer à l'émission. Elles acceptent même si le fait qu'elle ne soit pas vraiment médecins est un risque.

Cassidy est incapable de tuer #3, ce qui énerve grandement Ingrid qui est frustrée de ne pas arriver à tuer les Chanel. Mais cette dernière décide de passer à la vitesse supérieur en fabriquant une bombe pour en finir une bonne fois pour toutes. Hester pousse Brock a épouser Cathy pour qu'il puisse hériter de sa fortune et fuir avec elle mais #5 remet en question l'état de Cathy en déclarant qu'elle est à un stade de sa maladie où elle peut encore être sauvée.