Leonardo est accusé du meurtre de Caterina da Cremona, une fille du peuple qu’il a rencontrée au début de sa carrière alors qu’elle posait comme modèle dans l’atelier de Verrocchio, à Florence, où le jeune artiste fit ses premières armes. Entre les deux êtres se noue dès cette époque une relation qui se révèle orageuse.

Victime d’un piège, Leonardo est emprisonné et inculpé du crime de sodomie. Les poursuites sont finalement abandonnées, mais il est renvoyé de l’atelier de Verrochio. Il obtient néanmoins une commande de la part d’une grande famille au sein de laquelle il fait embaucher Caterina comme servante. Il se rapproche de son père, qui lui offre un atelier, des fonds et lui présente un prêtre qui lui passe une autre commande. Leonardo se passionne pour son travail et pour sa relation avec Caterina. Tout semble enfin lui sourire, mais l’originalité de son approche artistique pourrait lui jouer des tours et l’ombre d’une malédiction remontant à son enfance plane toujours...

Leonardo vient trouver refuge à Milan, à la cour du duc Ludovico Sforza. Pour tâcher de plaire au duc dont il convoite le mécénat, il accepte de créer un spectacle autour d’une pièce d’Ange Politien. Il rencontre un acteur français dont il se rapproche.

Leonardo vit à Milan et travaille pour le duc Ludovico Sforza qui lui commande une statue équestre. Leonardo engage un nouvel assistant, son modèle Giacomo, le Diablotin. Bernardo quitte Caterina qui reste à Milan à la cour. Le jeune duc Gian Galeazzo, neveu de Ludovico, meurt brutalement. Leonardo et Caterina pensent qu'il a été empoisonné par l'entourage de Ludovico. Dans ces conditions, Caterina voudrait quitter la cour. Leonardo n'a pas ce courage et pense à sa carrière.

Privé du bronze de son monument équestre qui est réquisitionné pour fabriquer des canons, Leonardo se sent découragé et trahi. Après la mort en couches de Beatrice, il se voit pourtant commander une fresque en l’honneur de la défunte et de la maison Sforza. Alors que cette Cène n’est pas encore achevée, les Français prennent possession de la ville.

Leonardo quitte Florence et part pour Imola travailler à la cour de Cesare Borgia qui lui commande des aménagements pour la ville mais surtout des systèmes de défense et des armes. Leonardo est mal à l'aise à l'idée de créer des engins de mort, ce qu'il fait sous la contrainte et à regret. Salaì retrouve Caterina. Leonardo cherche à la convaincre de le suivre à Imola, mais elle refuse. Après avoir rempli son contrat chez Borgia, Leonardo rentre à Florence. Il revoit Caterina qui ne lui a toujours pas dit qu'elle avait un enfant, Francesco. Par ailleurs, elle apprend à ce dernier qu'elle ne pourra plus s'occuper de lui. Pendant l'interrogatoire, Stefano semble de plus en plus convaincu que Leonardo n'est pas coupable.

Caterina vient d’emménager chez Leonardo. Salaï voit d’un mauvais œil cette nouvelle arrivante et découvre qu’elle cache un secret. Leonardo obtient une commande pour une fresque et se lance dans un projet colossal, tandis que sa rivalité avec Michelangelo va grandissante et que le passé, en la personne de son père et de Sanseverino, revient le tourmenter.

Leonardo découvre que Caterina est la mère d’un garçon de dix ans qui a été confié à Ginevra de Benci. Il les invite à venir habiter chez lui. Une complicité se noue avec le garçon qui en vient à considérer Leonardo comme son père. Mais Sanseverino qui cherche des appuis pour Ludovico Sforza, détenu en France, va les retrouver. L’existence de cet enfant entrave les espoirs de reconquête du Milanais.