John Doe se retrouve naufragé sur une île au large de Seattle. Il se découvre peu à peu de nouvelles aptitudes étranges lorsqu'il est secouru par des pêcheurs asiatiques et se met à leur parler couramment leur langue. De retour sur terre, il apprend l'enlèvement d'une petite fille dont il voit la photo en couleurs alors qu'il était daltonien. Persuadé qu'elle est la clé de son existence, il va tout faire pour la retrouver...

Tout en poursuivant son enquête pour découvrir qui il est et d'où il vient, John Doe met à profit ses capacités pour résoudre le meurtre mystérieux d'un homme retrouvé dans une piscine remplie de sang humain...

La police trouve des corps coupés en deux et fait appel aux dons de John Doe pour démasquer le coupable. Doe pressent que les assassinats ont vraisemblablement leur source dans la séparation de jumeaux, enfants. En parallèle, il tente une nouvelle thérapie par l'hypnose pour découvrir sa véritable identité. L'expérience est vaine. Le psychiatre qui avait entrepris d'aider l'amnésique disparaît mystérieusement... Les policiers ne tardent pas à relier cet événement à la série de meurtres sur laquelle ils enquêtent...

Des ossements humains sont exhumés d'un chantier en construction. Le propriétaire de l'endroit, Stephen Prescott, avait fait l'acquisition du terrain en 1960 avant de disparaître. Autre fait troublant : l'homme se révèle être le sosie de John Doe. Ce dernier rend visite à la veuve de Prescott qui réagit violemment en le voyant et le traite d'assassin. Perturbé, Doe consulte des médecins : après des examens radiographiques, il est sujet à de nouvelles pertes de mémoire...

John Doe croit tenir une nouvelle piste quant à son identité : un amnésique répondant au même signalement que lui vient d'être retrouvé inconscient par des randonneurs, sur les rives d'un lac. Doe parvient à approcher quelques instants l'amnésique qui reconnaît l'étrange cicatrice qu'arbore le héros avant de perdre connaissance. Hospitalisé, l'homme disparaît peu après mystérieusement de l'établissement. Jouant de ses prodigieuses capacités intellectuelles, Doe parvient à retrouver l'endroit où il avait été jeté à l'eau...

John Doe enquête sur le meurtre d'une gardienne de musée et le vol d'un diamant rose d'une valeur inestimable. L'assassin est parvenu à déjouer un système de sécurité ultra-fiable qui fait l'admiration de Doe. De retour à son bureau, le héros constate la grande nervosité de sa secrétaire Karen lorsqu'elle apprend qu'il travaille sur l'affaire. Un des enregistrements de surveillance du musée révèle bientôt la présence d'un homme et d'une femme sur les lieux, quelque secondes après le déclenchement de l'alarme. Très vite, les enquêteurs identifient Karen..

Wesley et sa mère apprennent à John Doe qu'il serait le père du jeune garçon, d'après les informations recueillies à la banque de sperme. Pour en avoir le cur net, John décide de consulter la liste des donneurs : deux d'entre eux sont morts. Mais surtout, il découvre qu'ils ont été assassinés et leur cerveau prélevé. Pour éviter à d'autres hommes de subir le même sort, il se met à leur recherche...

Le meurtre d'un détective privé par un homme en imperméable conduit John à la maison de Theresa. Là-bas, une femme mystérieuse, qui l'appelle Thomas Crowder, l'apostrophe puis l'enlève avec l'aide du meurtrier. Plus tard, elle lui affirme qu'il est le fils d'un fermier de l'Idaho. Souffrant d'une maladie du cerveau, lui et deux autres enfants auraient été soignés par une organisation secrète...

John Doe s'apprête à savourer quelques jours de vacances. Dans l'avion qui l'emmène à Londres, il fait la connaissance de Rachel Penbroke, sa voisine, une charmante neurologiste. Subitement, un passager s'écroule sous leurs yeux. John est persuadé qu'il a été empoisonné. Théorie confirmée par Rachel. A leur tour, le copilote puis le commandant décèdent...

Un serial killer sème la terreur en ville et défie John Doe en laissant sur les lieux de ses crimes des cartes de visite. De quoi intriguer Doe, d'autant qu'il découvre, imprimé sur les cartes, un mystérieux symbole... le même que celui qu'il porte tatoué sur son torse et dont il ne connaît toujours pas la signification. De justesse, John parvient à sauver Lenny Pescoe, victime des agissements du détraqué. Mais pour le tueur, la partie de jeu de piste n'est pas terminée...

Lenny Pescoe continue de défier John. Cette fois, c'est Jamie Avery qu'il enlève. Et il prend un malin plaisir à envoyer à Doe quantité d'indices énigmatiques assortis de menaces de mort. Confronté à l'incompétence du nouvel inspecteur en charge de l'affaire, John Doe et Digger prennent les choses en main ; ils vont tendre un piège au tueur en série...

John Doe aide la police à résoudre le mystérieux meurtre d'un jeune disc-jockey de Seattle. Par ailleurs, il fréquente avec toujours autant d'assiduité Rachel Pembrocke, la neurologiste. Doe hésite cependant à poursuivre cette relation, qui pourrait déboucher sur une histoire d'amour, tant le tourmente l'ignorance qu'il a de son passé...

John et Franck enquêtent sur l'enlèvement d'une adolescente, Lisa, qui se baladait en forêt avec sa petite soeur. C'est la quatrième disparition en trois semaines dans le même secteur. Mais les victimes n'ont rien en commun. John remonte néanmoins la piste du kidnappeur jusqu'à une ancienne mine désaffectée. Il remarque une fosse fraîchement creusée et fait inspecter le sol. La police déterre quatre cadavres : ce ne sont pas ceux des disparus. En appliquant de la pâte à modeler sur les crânes des victimes, Doe réussit à reconstituer les visages. Il identifie ainsi les membres de la famille Murchison, morts dans un accident de voiture...

De retour d'une exposition à laquelle participait Karen, John et la jeune femme trouvent l'appartement dévasté. La pièce «interdite» a été vidée de toutes ses archives. En activant la souris de l'ordinateur, John enclenche une bombe à retardement. Il se précipite à l'extérieur pour couper le courant. Quand il revient, Karen a disparu. Aidé de Frank, John piste des suspects, sourds et muets comme les membres du groupe «Phoenix». C'est dans un entrepôt qu'il retrouve leurs corps : suicide collectif au cyanure. Tandis que que Karen est interrogée par ses ravisseurs, John, lui, est enlevé par la NSA...

Frank est chargé de retrouver Felicity, Lisa et Connie, trois jeunes femmes qui ont disparu. Delphine Young, qui prétend être voyante, lui propose son aide. Elle les emmène, lui et Jamie Avery à Palmer Park où sont enterrés les corps de Felicity et Lisa. John constate que les cadavres portent les mêmes stigmates : traces de ligatures aux poignets, artère sectionnée et marques d'agressions sexuelles. Toutefois, Delphine est incapable de localiser la dernière victime. Au moment où John commence à douter de ses dons, elle a une nouvelle vision : il faut chercher dans les cuisines de la cafétéria où Connie travaillait...

En pleine forêt, près d'une base militaire, Ryan et ses amis assistent au crash d'un mystérieux objet lumineux d'où émerge une forme étrange. Persuadé qu'il s'agit d'un extraterrestre, Ryan arme son fusil et tire. En s'approchant du cadavre, il découvre stupéfait que la victime est vêtue d'une combinaison d'astronaute. Le lendemain, Frank et Jamie Avery apprennent qu'ils sont dessaisis de l'affaire. Le colonel Dunagan emporte la dépouille et annonce à la presse que Nelson Barnes, un militaire de l'US Air Force est mort accidentellement. Intrigué, John pirate les images d'un satellite militaire et remarque une forme circulaire identique à celle qu'il a vue sur l'île où il s'est réveillé...

Ken Rothman, un ex-flic dont Jamie Avery a obtenu le renvoi pour violences, parvient à s'introduire dans le QG de la police et à en prendre le contrôle avec l'aide d'un commando. Retenant une partie du staff en otage, il formule son exigence : être réintégré dans la police ! John Doe, qui a réussi à s'échapper, rampe dans les conduits d'aération. Bientôt, il découvre avec effroi que Rothman et ses sbires possèdent des échantillons du virus de la variole...

Victime d'un vol, une femme du nom de Paulette fait appel à John Doe. Elle lui demande de retrouver une mallette contenant l'invention du savant milliardaire Moretti, des puces électroniques capables d'accroître les capacités du cerveau humain. Subodorant que cette affaire pourrait lui permettre de résoudre le mystère de son origine, John accepte la mission. Il se rend au domicile du savant, décédé quinze jours plus tôt d'une crise cardiaque...

Dans un quartier malfamé de Seattle, un homme est poignardé à la sortie d'un hôtel de passe par deux individus masqués... Au même moment, John Doe est frappé par la foudre. Le lendemain, il réalise qu'il peut dorénavant voir en couleurs ; son savoir encyclopédique et les dons psychiques qui allaient de paire ont disparu... De leurs côtés, Frank et Jaimie sont chargés d'élucider le meurtre du jeune Thomas Sullivan, jugé quelques années plus tôt pour incitation à la prostitution...

Digger apprend par la télévision que Jay Dougan, son ancien compagnon d'armes, a été victime d'un accident alors qu'il s'enfuyait de l'institut Seneca, un hôpital psychiatrique pour surdoués. John Doe et Digger se rendent à la morgue pour identifier le corps. Au cours de l'examen du cadavre, deux éléments retiennent l'attention de John : la présence sur la langue de la victime d'une pastille portant le chiffre cinq et l'absence d'émail sur les dents. ...

Alors qu'il prend un verre dans un bar, John Doe est hanté par des visions insupportables, dont il ne parvient pas à saisir le sens. Optimiste, Digger suppose que son ami est peut-être en train de retrouver la mémoire... Au fil des heures, les hallucinations devenant de plus en plus nettes, Doe parvient à y distinguer la forme de pylônes électriques. Dans le même temps, la police découvre un cadavre atrocement mutilé sous une ligne à haute tension. Alerté, John Doe se rend sur les lieux. De son oeil infaillible, l'amnésique omniscient repère une écaille de poisson collée sur l'un des bras de la dépouille. Un indice qui le conduit rapidement jusqu'à une conserverie, non loin de là...