Dans le New York mafieux et déshérité des années 1900, le docteur John W. Thackery est un génie du bistouri autant qu'un camé, une sorte de Dr Jekyll et Mr Hyde, à une époque où la médecine tenait de l'expérience et de la boucherie. À la suite d'échecs successifs, le docteur Christiansen se suicide d'une balle dans la tête, propulsant ainsi Thackery à la tête d'un service de chirurgie. Face à un taux de mortalité en forte augmentation, et bien avant l'invention des antibiotiques, le toubib dépressif et son équipe doivent se montrer particulièrement inventifs pour gérer les cas de plus en plus difficiles qui leur sont soumis.

Alors qu'il doit gérer l'installation du nouveau système électrique qui doit éclairer l'hôpital, Thackery ordonne au surintendant Barrow de lui procurer davantage de cadavres pour tester de nouvelles pratiques chirurgicales. Tandis que le taux de mortalité chez les patients augmente, Edwards propose une technique qu'il a apprise en France.

Thackery insiste pour que Gallinger et Chikering expérimentent de nouvelles technique chirurgicales sur des porcs, alors que lui-même Thackery hésite à opérer une ex-conquête. Quant à Barrow, l'administrateur financier de l'établissement, il doit rembourser de l'argent à un mafieux de New York. Robertson finit par obtenir gain de cause : il avait raison en diagnostiquant un cas de fièvre typhoïde.

Algernon Edwards force la main de Thackery lors d'une opération, ce qui met Eleanor en colère. Abigail, de retour, regrette son engagement auprès de Thackery. De leur côté, Tom et soeur Harriet concluent un accord. Pendant ce temps, Bertie se fait réprimander par son père, médecin lui-même, qui regrette le chemin que prend la carrière de son fils.

Barrow pourrait voir ses dettes s'alléger s'il parvient à traiter un homme blessé, qui se trouve être l'un des hommes de Collier, et s'il parvient à convaincre le capitaine Robertson d'acheter très vite de nouvelles inventions de Thomas Edison. Pendant ce temps, Algernon expérimente une nouvelle façon d'opérer les hernies. L'état de santé du bébé d'Eleanore et Everett s'aggrave.

Après avoir perdu une autre patiente en réalisant une césarienne, Thackery conçoit une technique complètement nouvelle pour réduire la perte de sang. Il demande à Bertram de l'expérimenter avec lui. Le bébé des Everett finit par mourir. Aux funérailles, Cornelia refuse d'admettre le décès de sa fille.

De retour au Knick, le docteur Gillibrand trouve une organisation très changée. Algernon Edwards est maintenant un membre à part entière de l'équipe, avec la bénédiction de Thackery. Bertie effectue d'ailleurs une opération en utilisant son aspirateur chirurgical. Pendant ce temps, l'agent Phinny Sears est poignardé par un Noir en colère. Il faut dire que le policier a osé suggérer à la petite amie de l'agresseur d'aller travailler dans l'une des maisons-closes tenues par Bunky Collier... Sears rentre au Knick, mais meurent de ses blessures. Les policiers forcent alors l'entrée pour s'en prendre aux patients noirs qui s'était réfugiés dans l'hôpital.

Thackery, sous l'emprise de la drogue, se met à redouter qu'un important chirurgien-inventeur ne surclasse ses trouvailles lors du prochain congrès de la New York Surgical Society. Pendant ce temps, Bertie doit se défendre contre les demandes répétées de son père pour qu'il quitte le Knick Hospital.

Thackery est arrêté dans une pharmacie de Greenwich Village après avoir tenté de voler de la cocaïne au beau milieu de la nuit. August Robertson parvient heureusement à corrompre la police et à dissuader la pharmacie de porter plainte. Mais Thackery s'enfonce dans la paranoïa, soupçonnant même Lucy Elkins de l'espionner.

L'addiction de Thackery à la morphine et à l'héroïne finit par avoir des conséquences sur sa santé mentale. Il est victime de crises de paranoïa aiguës et il est incapable de se maîtriser, même quand il est sous l'emprise de la drogue. Il apprend par ailleurs que le Dr Levi Zinberg étudie les caractéristiques du sang et du sérum humain, de manière à le classifier, rendant même les transfusions sanguines possibles. Thackery pense tenir là une solution à ses problèmes... De son côté, Cornelia est bien décidée à donner naissance à l'enfant qu'elle porte. Elle est sous le choc quand Clearly lui indique un moyen de recourir à l'avortement. Elle prend alors la décision de se marier.

Hiver 1901. Thackery est toujours en clinique de désintoxication mais maintenant dépendant à l'héroïne, et pratique en secret pour se payer des doses plus fortes. Edwards a pris sa place de chef de la chirurgie au Knick et espère y être officiellement nommé, cependant, suite à ses blessures pendant les combats de rue, il souffre d'un détachement de la rétine qui le handicape dans son métier, et d'un autre côté, le conseil pense à un remplaçant. Sœur Harriet a été arrêtée pour ses avortements et Cleary, par culpabilité, fait tout pour la faire libérer. Cornelia revient à New York mais doit vivre sous le toit de son beau-père pendant quelque temps.

Le corps de l'inspecteur Speight est retrouvé dans la rivière et l'enquête est vite close, concluant à une mort accidentelle. Cornelia refuse d'y croire, aussi elle demande à Cleary d'exhumer le corps en secret. Il accepte à condition qu'elle paye les frais d'avocat de sœur Harriet. À leur grande surprise, la tombe est vide. Cornelia découvre que son beau-père fait refaire des travaux dans son futur domicile, la forçant à séjourner chez lui plus longtemps que prévu.

À son nouveau poste, Bert tombe sous le charme d'une journaliste connue pour avoir mis à jour les conditions terribles de traitement d'un hôpital psychiatrique, venue écrire un article sur le Dr Zinberg, et découvre qu'elle a choisi un pseudonyme à consonance moins juive pour être mieux reçue. Thackery commence avec Edwards ses recherches sur la dépendance en autopsiant les corps de drogués.

Le Dr Mays meurt pendant une opération à cause de son inattention et son inexpérience. Barrow manque alors d'être introduit dans le club du médecin mais trouve l'opportunité de faire encore changer les plans du nouvel hôpital et détourner de l’argent du chantier, mais ses nouveaux partenaires se montrent plus gourmands qu'il ne le pensait. Bert apprend que sa mère souffre d'un cancer de l’œsophage et pense à chercher un traitement, malgré les avis de son père et de Zinberg.

Une explosion sur le chantier du métro amène une énorme vague de blessés au Knick ; Cleary et Barrow y voient le moyen de faire du profit mais Henry Robertson annonce que les blessés n'auront aucuns frais de prise en charge à régler. Henry commence à avoir des vues sur Lucy, mais plutôt que de se laisser séduire, elle prend l'initiative.

Faisant face à un dilemme, Bertie décide de prendre les choses en main au Mount Sinai, avec l’aide d’Algernon. Thackery enquête sur l’efficacité de l’hypnose et s’intéresse à des jumeaux siamois.

Contenant ses nerfs, Thackery se prépare à tenter de séparer Zoya et Nika devant une salle comble. Après avoir reçu un cadeau surprise de son beau-père, Cornelia assiste à un gala de bienfaisance pour le nouveau Knick avec des invités qu’elle connaît.

Après s’être occupé d’un intrus indésirable, Thackery affronte la réalité de ses recherches sur l’addiction et tente d’améliorer l’apparence d’Abby. Algernon suspecte un acte illégal dans son fiasco chirurgical ; Gallinger revoit ses priorités familiales.

Les liens de Thackery avec le capitaine Robertson sont révélés, ainsi que la façon dont le médecin est arrivé à The Knick. Le conflit entre Algernon et Gallinger arrive à un point critique. Cornelia et Henry mesurent le coût d’une crise familiale.

Thackery rejette les conseils de Zinberg au Mount Sinai et opte pour un plan d’action différent, spectaculaire et risqué. Cornelia et Henry réfléchissent à leur avenir après une révélation familiale alarmante.