L’oncle de Shaggy disparaît et laisse Shaggy avec des millions de dollars, alors Shaggy et Scooby-Doo vont à la maison qu’il leur a laissée et commencent à explorer. Ils voient certaines de ses inventions et puis Shaggy voit une note sur la façon dont sa nouvelle invention est en train d’être volée par quelqu’un et maintenant il doit se cacher. Maintenant, Scooby et Shaggy doivent aller résoudre un autre mystère.

Après avoir reçu une transmission holographique urgente de l’oncle Albert, Shaggy et Scooby se rendent en Suisse, utilisant leur nouvelle machine mystère améliorée, afin de contrecarrer les efforts du Dr. Phibes pour interrompre une conférence contre le réchauffement climatique. Une fois que Phibes se rend compte qu’il est suivi, il réagit en envoyant un de ses agents les plus dangereux après eux. Shaggy et Scooby vont-ils réussir?

Le dernier complot diabolique du Dr. Phibes consiste à kidnapper trois des plus grands scientifiques du monde afin d’obtenir des armes technologiquement avancées. Shaggy et Scooby doivent empêcher cela en se faufilant dans le club de campagne où les scientifiques sont honorés et les protéger à tout prix. Cependant, ils doivent également faire face aux agents de Phibes.

Shaggy et Scooby décident d’organiser une pendaison de crémaillère, mais leur voisin et président de l’Association du logement, Thurston Havansimp, s’apprête à faire dérailler leurs plans. Il menace de les citer avec suffisamment de code et de permettre des violations pour les expulser de leur maison et du quartier. Pendant ce temps, le Dr. Phibes découvre la fête et envoie un robot mortel au manoir de Shaggleford avec l’ordre d’anéantir le duo dynamique.

Le Dr. Phibes prévoit de libérer un virus informatique maléfique dans les systèmes de défense des armes de la nation, mais l’oncle Albert en apprend d’abord la nouvelle. Tout en interceptant le virus, Shaggy et Scooby libèrent inconsciemment le virus dans leur système informatique interne, qui prend bientôt le contrôle de chaque appareil et utilitaire dans la maison.

Après une mauvaise expérience passée avec la foudre, le Dr. Phibes crée une machine depuis sa station spatiale qui provoque des orages à travers le monde. Scooby doit faire face à sa peur de la foudre comme lui et Shaggy travaillent sur un moyen d’arrêter Phibes.

Le Dr. Phibes se met en route pour détruire la forêt tropicale à la recherche du secret de la jeunesse éternelle. Pendant ce temps, les braconniers tentent d’arrêter Shaggy et Scooby.

Shaggy et Scooby sont nominés pour le prix "Mystery Solvers of the Millennium". Cependant, lors de la cérémonie, les résolveurs de mystère commencent à disparaître un par un tandis que Shaggy et Scooby doivent travailler rapidement pour découvrir qui les prend avant qu’ils ne soient les suivants.

Dr. Phibes décide de frapper Shaggy et Scooby dans leur endroit le plus vulnérable - leurs estomacs! Il invente un hibachi hypnotique et embauche un chef maléfique pour l’utiliser sur eux alors qu’ils visitent le plateau de leur émission de cuisine préférée, "Chefs of Steel". La nourriture sera-t-elle enfin la ruine de notre duo dynamique ?

Shaggy et Scooby rencontrent Fred, Velma et Daphne sur une base militaire où les agents du Dr. Phibes utilisent leur nouvelle technologie invisible pour voler des armes.

Pour gagner l’immortalité, le Dr. Phibes prévoit de déclencher une bombe à la fin de la course "Polar Bear 3000" qui détruira tous les appareils électroniques dans le monde. Naturellement, Shaggy et Scooby entrent dans la course pour s’assurer qu’il ne réussisse pas.

Dr. Phibes va enfin obtenir son souhait et devenir immortel! Il a construit une version robot géant de lui-même et prévoit de conquérir le monde avec elle. C’est à Shaggy et Robo-Scooby de mettre un terme à ses grands plans.

Avec l’intention de voler enfin la formule secrète de l’oncle Albert, le Dr. Phibes rassemble trois des criminels les plus impitoyables de l’histoire pour détruire Shaggy et Scooby.

Le jour de l’ouverture du propre parc d’attractions de Shaggy et Scooby, Dr. Phibes travaille pour contrôler chaque attraction et transformer le parc en chaos total. Shaggy et Scooby doivent empêcher cela tout en essayant de créer une diversion pour tous les participants.

Phibes infiltre le manoir de Shaggy et Scooby dans sa nouvelle apparence de chat pendant que nos héros tiennent un spectacle de chien. Robi fait même entrer son chien mécanique, Sparky, dans le spectacle.

Après avoir appris que le Dr. Phibes consommait une grande quantité de la nouvelle formule nano-tech, Shaggy et Scooby doivent rapidement élaborer un plan pour se débarrasser de chaque nano-bot à l’intérieur de son corps avant que Phibes ne devienne complètement imparable.

À présent entièrement alimenté en nanomoteurs, le Dr. Phibes prévoit de faire exploser sa nouvelle tanière volcanique éloignée, ce qui entraînerait un hiver nucléaire et une extinction massive dans le monde entier. Pendant ce temps, Shaggy s’arme avec le super costume de l’oncle Albert alors que lui et Scooby doivent infiltrer la tanière pour une fois encore mettre un terme aux plans diaboliques de Phibes.

Le dernier plan de domination mondiale du Dr. Phibes comprend la production d’une armée massive de nano-clones. Chaque clone représente une partie différente de la personnalité de Phibes. Shaggy et Scooby doivent encore faire face à leur tâche la plus difficile, mais ils ne savent pas que si Scooby consomme trop de la formule nano, il est plus susceptible de devenir immunisé contre ses effets. Pendant ce temps, le nettoyage de printemps de Robi crée encore plus de chaos pour tout le monde.

Au bord de la dépression, le Dr Phibes décide de prendre des vacances pendant que Shaggy et Scooby gagnent des billets pour une croisière mexicaine - exactement la même croisière sur laquelle se trouve Phibes.

Après avoir été expulsé de la tanière par son clone maléfique, le Dr. Phibes emménage avec Shaggy et Scooby. Cependant, en raison des appels incessants de Phibes, le clone décide de faire quelque chose que même le vrai Phibes n’envisagerait jamais -- activer leur machine Doomsday.

Le Dr. Phibes et ses agents et techniciens font un DVD d’un film d’horreur avec de vrais monstres, et grâce au nouveau système de divertissement 4-D de Robi, les monstres envahissent la maison de Shaggy et Scooby. Un cochon nommé Bacon d’une bande-annonce de l’agent 2 était obsédé par les lounges, et Scooby et Shaggy travaillent sur un moyen d’arrêter les monstres et Phibes avant qu’il puisse faire des copies du DVD.

Après avoir entendu Shaggy et Scooby commenter qu’il n’est pas bon à la maitrise ou beaucoup d’autres, Robi pense qu’il a échoué dans son travail et part. Il laisse Sparky pour prendre sa place en transmettant les messages de l’oncle Albert. Bientôt, les agents 1 et 2 le trouvent à son nouvel emploi dans un repaire criminel. Maintenant, à moins que Shaggy et Scooby l’arrêtent, le Dr. Phibes sera en mesure d’accéder aux inventions de l’oncle Albert, ainsi que de découvrir où il se cache. Et pour aggraver les choses, Robi ne survivra pas au processus de téléchargement.

Le Dr. Phibes, fatigué d’être déjoué par nos héros, révise sa formule nano pour augmenter son QI. Cela gonfle également sa tête. Maintenant, Shaggy et Scooby doivent l’empêcher de libérer un gaz qui va réduire considérablement l’intelligence du monde.

Le Dr. Phibes prévoit de venger son enfance malheureuse en déclenchant une ruée de taureaux de poulet génétiquement modifiés à la Western Tri-State Fair. Shaggy et Scooby doivent maintenant trouver un moyen de l’arrêter, tout en faisant face à des vautours ronflants, une chèvre sifflante, et un coq aux yeux croisés de 11 pieds.

Zoinks et Groovy Don, le chien d’origine et propriétaire de Shaggy et Scooby, respectivement, reviennent mystérieusement pour causer du chaos, avec l’aimable autorisation du Dr. Phibes.

M. Phibes a découvert que l’oncle Albert est en fait sous couverture comme membre de son équipe maléfique — et Phibes est déterminé à le trouver et à l’anéantir.