Les premiers S.O.S. Fantômes décident de prendre leur retraite et de confier leur entreprise de chasse aux fantômes à leurs fils. Lorsque leurs pères sont kidnappés par les fantômes de Prime Evil, Jake et Eddie doivent surmonter leurs peurs et se lancer dans la chasse aux fantômes plus tôt que prévu en se rendant dans le futur.

Arrivés dans le futur, les S.O.S. Fantômes chassent leurs premiers fantômes et rencontrent Futura, l'ensorceleuse S.O.S. du futur. Ils apprennent l'existence d'une ancienne tablette de pierre contenant des indices sur l'endroit où se trouvaient leurs pères, ce qui les ramène dans le temps à Camelot.

À Camelot, les S.O.S. Fantômes font équipe avec Fuddy, l'apprenti de Merlin, pour affronter Sir Trance-A-Lot et récupérer le prochain morceau de la Tablette de pierre. Ils doivent ensuite remonter le temps jusqu'à l'Égypte ancienne où Apparitia et Airhead capturent Tracy pour le momifier.

Alors que Jake et Futura tentent de sauver Tracy. Eddie se perd et est vénéré par les Egyptiens comme le fantôme du Grand Pharaon. Les S.O.S. Fantômes doivent faire la course pour retrouver le prochain morceau de la Tablette de pierre.

Après avoir évité les dangers de la préhistoire et échappé au fantôme du chaînon manquant, les S.O.S. Fantômes et Futura sont maîtrisés et emprisonnés dans le Hauntquaters de Prime Evil. Les chasseurs de fantômes doivent retrouver leurs pères et vaincre tous les fantômes avant d'être eux-mêmes transformés en fantômes.

Les Ghostbusters remontent le temps pour sauver Futura de Prime Evil lors d'un procès de sorcière à Salem. Ils doivent non seulement arrêter le dernier plan du méchant, mais ils doivent convaincre les habitants de la ville qu'ils ne sont pas de mauvais esprits.

Sachant que le monde s'arrêterait sans pétrole, Prime Evil transforme Airhead en un géant afin qu'il puisse effrayer les travailleurs des champs pétrolifères. Les Ghostbusters se rendent au Moyen-Orient pour vaincre la momie géante.

Les Ghostbusters se rendent joyeusement à Paris pour le dévoilement de leurs statues au musée de cire de Madame Tutu. Au cours de leur visite, ils doivent empêcher les Tooth Scaries de donner vie à des statues maléfiques et empêcher la destruction de la Tour Eiffel.

Le grand-père de Jake doit prêter serment en tant que citoyen des États-Unis d'Amérique, mais pendant la cérémonie, tout le monde est choqué de découvrir que le Premier Mal a volé la statue de la Liberté. Les Ghostbusters doivent se précipiter pour sauver la situation.

Le dernier plan de Prime Evil consiste à effrayer les nuages avec ses fantômes du tonnerre pour qu'ils fassent pleuvoir afin d'inonder la Terre. Jake et Tracy sont déchirés entre sauver la Terre ou sauver Eddie qui a été capturé par Prime Evil.

Lorsque Jake et Jessica ont un rendez-vous galant, Eddie et Tracy partent à la rescousse d'une petite fille qui s'avère être un piège tendu par Prime Evil et se retrouvent dans une vieille ville fantôme où ils rencontrent un gentil fantôme nommé Sheriff Stumbleweed et apprennent que Prime Evil a réuni les fantômes les plus redoutables de l'univers.

En patrouillant dans le ciel, les Ghostbusters sont pris par surprise et Tracy est kidnappée. En voyageant sur une autre planète, les Ghostbusters apprennent que c'est le Grand Gorille Fantôme qui a kidnappé Tracy et envisage de l'utiliser comme modèle pour une armée de robots super gorilles.

Le rival de Prime Evil, Big Evil arrive à Hauntquarters et utilise son Spectre Sceptre pour dominer et emprisonner le méchant. Afin de sauver la Terre, les Ghostbusters se retrouvent à travailler aux côtés de Prime Evil.

Prime Evil crée un dragon pour faire fondre les calottes glaciaires et inonder la Terre. Lorsque les S.O.S. Fantômes découvrent leur Commandement Fantôme sous l'eau, ils font la course jusqu'au pôle Nord où ils découvrent que combattre un dragon cracheur de feu n'est pas une mince affaire.

Big Evil revient dans le quartier des fantômes et lance à Prime Evil la malédiction des arcanes, un sort qui ne peut être brisé qu'en accomplissant une bonne action sincère et géniale. Une bataille entre Prime Evil et Big Evil a lieu au Ghost Command sans que les Ghostbusters ne puissent en sortir vainqueurs.

Dans le futur, le méchant cyborg Cyman envoie un être fantomatique dans l'ordinateur principal de la Star Base Crusader pour tenter de se venger de Futura. Les S.O.S. Fantômes voyagent dans le futur, se rétrécissent et entrent dans l'ordinateur principal, sans savoir ce qui les attend.

Lorsque Prime Evil envoie Fangster récupérer le médaillon aztèque, le cavalier sans tête de Sleepy Hollow, un ancien fantôme de Prime Evil, arrive au commandement des fantômes de Ghostbusters pour les avertir du danger. Mais peuvent-ils lui faire confiance ?

Après qu'un concours de hurlements ait eu lieu à Hauntquarters, Prime Evil invoque la Wailing Banshee dont la voix peut provoquer des orages. Les Ghostbusters doivent remonter le temps et trouver un lutin pour les aider à vaincre la Banshee.

L'ouverture d'un nouveau parc d'attractions sur le thème des fantômes incite Prime Evil à envoyer Apparitia et Bratarat pour le hanter. Lorsque les S.O.S. Fantômes réalisent que les fantômes sont en liberté dans le parc, ils se défendent, mais ils doivent d'abord retrouver Corky, le neveu espiègle de Jessica.

Dans le but d'impressionner Bratarina, Bratarat profite des vacances de Prime Evil pour dire qu'il est le propriétaire de Hauntquarters. Les S.O.S. Fantômes se rendent en Angleterre pour arrêter Bratarat, mais pas avant que le méchant ait déjà renversé le palais de Buckingham.

Lorsque les Invertroïdes d'une autre dimension commencent à capturer des personnes à travers des miroirs, les S.O.S. Fantômes s'allient à John Guardian, l'oncle de Jessica, pour les vaincre. Mais pour que les S.O.S. Fantômes l'emportent, un grand sacrifice doit être fait.

Les S.O.S. Fantômes voyagent dans le futur pour aider Futura à sauver son neveu, Laser et ses amis Rae et Tempo qui ont été capturés par Corpulon, un grand fantôme énergétique ressemblant à une limace qui cherche à se venger de Futura.

Les S.O.S. Fantômes se rendent en Norvège pour protéger le Dr Alex Miller, lauréat du prix de la paix, et Jessica du dernier plan fantomatique de Prime Evil. La bande doit non seulement protéger le Dr Miller d'Apparitia et de Scared Stiff, mais aussi arrêter le train en fuite dans lequel ils se trouvent.

Prime Evil envoie Haunter pour voler un œuf de dinosaure récemment découvert, croyant qu'il peut élever la créature et conquérir la terre. Les chasseurs de fantômes voyagent dans le passé avec l'œuf pour le réunir avec sa mère avant qu'il n'éclose

Les S.O.S. Fantômes remontent le temps jusqu'à la Rome antique pour aider la grande ancêtre de Madame Why, Tonya, et empêcher les fantômes de Prime Evil de voler une couronne magique appartenant à Jules César. Il ne faut pas longtemps pour que les S.O.S. Fantômes prennent part à une course de chars mortelle contre Marcus Phantamus.

Quand un jeune garçon nommé Copernicus Randall voit Fangster sur la lune à travers son nouveau télescope. Les Ghostbusters doivent découvrir pourquoi Prime Evil essaie d'empêcher le jeune garçon de regarder dans les étoiles. Ils découvrent la vérité dans le futur.

Les S.O.S. Fantômes participent à une course autour du monde dans le but de récolter des fonds pour une œuvre de charité. Malheureusement, le dernier arrivé est Hot Rod, qui conduit le buggy bestial de Prime Evil. Les S.O.S. Fantômes doivent faire face aux nombreux obstacles que Prime Evil leur lance pour gagner la course.

Lorsque Prime Evil découvre des créatures taupes vivant dans des grottes souterraines avec une entrée au pôle Nord, lui et Apparitia voient une opportunité de renverser la Terre. Belfry et les Ghostbusters tentent d'arrêter Prime Evil et de convaincre les taupes qu'ils sont amis.

Les Ghostbusters sont perplexes lorsque leurs appareils fantomatiques dans Ghost Command commencent à devenir fous. Une vapeur verte étrange semble être la cause du comportement étrange. Lorsque les Ghostbusters se rendent dans les égouts pour découvrir la source, ils découvrent également que la vapeur provient d'une usine de déchets toxiques.

Lorsque le cousin de Prime Evil, le comte Grumpette, crée un double de Tracy en utilisant certains des poils du singe, il envoie le clone faire des ravages. Les S.O.S. Fantômes sont choqués lorsque Tracy est emprisonné et jurent de prouver l'innocence de leur ami.

Les choses se présentent mal pour les Ghostbusters : leur ennemi juré, Prime Evil, a enfin trouvé le moyen de battre ses adversaires. Avec l'aide des robots, il porte un coup dévastateur...

Madame Why reçoit un cadeau qui s'avère être de la part de Prime Evil, qui la séquestre dans le Hauntquaters. En l'utilisant comme appât, il capture les S.O.S. Fantômes. C'est donc à Futura et Jessica de sauver la situation.

Prime Evil vole le dispositif futuriste Megalaser et le cache au centre de la terre, ce qui pousse les Ghostbusters à le récupérer. Cependant, lorsqu'ils arrivent, ils découvrent que les guerriers Golem de Prime Evil ont renversé les paisibles habitants des profondeurs de la terre.

Jessica, Futura et les Ghostbusters se rendent en Chine pour découvrir pourquoi le Dragon endormi s'est réveillé et transforme les gens en pierre. À leur arrivée, Jake et Eddie sont transformés en pierre et ne seront libérés, ainsi que toutes les autres personnes, que si Jessica, Futura et Tracy acceptent d'affronter les guerriers du Dragon.

Toujours à la recherche du dernier scoop, Jessica reçoit une note et décide de rencontrer la mystérieuse personne dont elle émane. Elle est bientôt capturée par le Fantôme qui veut utiliser son émission de télévision pour dire aux gens de se rendre. Alors qu'il la menace, les S.O.S. Fantômes se fraient un chemin dans les cauchemars de New York !

Lorsque les S.O.S. Fantômes reçoivent un appel du maire de Transylvanie, ils apprennent qu'à la grande surprise de tous, le célèbre comte Dracula est de retour ! Les S.O.S. Fantômes se rendent en Transylvanie, mais ils ne sont pas prêts à affronter l'un des plus grands méchants de tous les temps.

Dans son dernier plan pour dominer le monde, Prime Evil décide d'amplifier l'explosion sonique de Belfry. Mais les choses ne se passent pas comme prévu lorsque sa sœur Prime Ordeal et son enfant Snookums arrivent. Alors que les S.O.S. Fantômes se battent pour sauver Belfry, Prime Evil est occupé par d'autres problèmes !

Afin d'accroître son pouvoir, Prime Evil envoie Haunter et Scared Stiff kidnapper Merlin, mais ils reviennent avec Fuddy à la place ! Les S.O.S. Fantômes apprennent la capture de Fuddy et courent à son secours alors qu'il est soumis aux plaisanteries d'un rat géant sans aucun sens de l'humour !

Les Ghostbusters reçoivent un appel du prince Otis de Petronia qui leur demande de protéger la couronne royale de Petronia située dans la tour de Londres en Angleterre. Prime Evil souhaite obtenir la couronne afin qu'il puisse profiter de la loi royale qui dicte qu'il doit être déclaré roi de Petronia !

Au pays des fées, le prince Delwin et la princesse Gwendolyn sont sur le point de se marier lorsque le fantôme maléfique Gimghoul apparaît et fait disparaître le prince ! A l'insu de tous, il a été transformé en troll et c'est aux chasseurs de fantômes de venir en aide à l'ancien prince et de reconquérir le royaume.

Les Tooth Scaries, un quatuor de fantômes malicieux du centre-ville, sont persuadés par Prime Evil de voler le Diamant du Nil qui lui a été dérobé il y a quatre mille ans. Les Ghostbusters doivent convaincre les Tooth Scaries, avec l'aide de leur sœur Flossy, que le bien est meilleur que le mal.

Tracy est capturé par Prime Evil et placé dans une machine qui va remplacer tous ses bons souvenirs par des souvenirs dans lesquels Prime Evil gagne toujours et il échoue toujours. Les S.O.S. Fantômes travaillent contre le temps pour ramener le grand singe à la normale.

Fangster part seul à la recherche de l'os perdu du loup-garou. Avec le mystérieux os, il prévoit de réaliser une arche magique capable de transformer les chiens en loups-garous sauvages. Pour que son plan réussisse, Fangster doit non seulement vaincre les S.O.S. Fantômes, mais aussi affronter la colère de Prime Evil.

Prime Evil et sa bande de fantômes se rendent au 24e siècle et se font passer pour des extraterrestres. Prime Evil a l'intention de se lier d'amitié avec la population et de prendre le contrôle de la Station d'Energie Globale avec laquelle il pourra renverser la Terre. C'est aux S.O.S. Fantômes de trouver les extraterrestres à qui appartient réellement le vaisseau spatial.

Prime Evil détourne le vol d'essai du Star Wing de Galaxy Airlines, leur nouveau vaisseau secret qui a la capacité de voyager dans l'espace comme aucun autre vaisseau. Les S.O.S. Fantômes et Futura doivent faire équipe et empêcher Prime Evil de prendre le contrôle total du vaisseau le plus puissant de son genre.

En Espagne, un propriétaire de mine sans scrupules prévoit d'expulser un fermier et sa famille de leur propriété en utilisant la force. Les S.O.S. Fantômes doivent les aider, mais lorsque le fantôme de Don Quichotte apparaît, ils se demandent s'ils peuvent ou non se fier à l'aide d'un fantôme.

Le méchant fantôme Harpoon et sa bande de pirates enlèvent le fantôme de Moby Dick et celui du capitaine Achab. Avec Moby Dick en son pouvoir, Harpoon prévoit de capturer des paquebots et de continuer à piller. Les S.O.S. Fantômes apprennent cette course pour sauver Moby Dick et le capitaine Achab.

Les Batz, Beauregard, Rafter et Eaves, sont horrifiés lorsque leur amie Madame Why est enlevée par le maléfique Wormwood. Le méchant prévoit de drainer tous les pouvoirs de Madame Why et de les ajouter aux siens. Les Ghostbusters doivent faire équipe avec les Batz et surmonter les nombreux obstacles que Wormwood leur oppose.

Gene, l'ami de Corky, un jeune génie de l'informatique, est kidnappé par Prime Evil. Le méchant prévoit d'utiliser le garçon pour s'emparer des ordinateurs qui contrôlent les missiles nucléaires et dominer le monde. Le cousin de Prime Evil, le Roi de la Terreur, utilise ses pouvoirs fantomatiques pour effrayer Corky afin qu'il ne parle à personne de l'incident.

Les Ghostbusters se rendent dans une colonie lunaire à l'avenir pour aider à installer un dispositif de sécurité anti-fantôme. C'est là qu'ils rencontrent Keyta, une petite fille avec un penchant pour les fausses alertes. Cependant, lorsque Keyta voit deux vampires se déguiser en humains, peut-elle amener quelqu'un à la croire ?

Lorsque Prime Evil apprend que Belfry veut être plus grand, il se déguise en magicien Monroe et lui remet une amulette pour l'aider. Lorsque Belfry montre l'amulette aux S.O.S., elle projette un rayon qui les rétrécit. Belfry doit apprendre une précieuse leçon en aidant Jessica et Futura à sauver les S.O.S. Fantômes.

Les S.O.S. Fantômes, dans un effort pour s'éloigner de tout, prennent des vacances dans la nature avec Corky. Cependant, les fantômes maléfiques Benny et Clyde ont volé une statue pour Prime Evil et se cachent à proximité. Lorsque Corky est capturé par l'horrible duo, les S.O.S. Fantômes se précipitent à son secours.

Au Hauntquaters, Prime Evil exploite le pouvoir de quatre urnes mystérieuses, libérant les esprits des quatre fantômes de Babylone ! Grâce à leur pouvoir, le méchant prévoit de renvoyer le monde à l'époque de l'ancienne Babylone dans un infâme complot visant à s'emparer du monde. Les S.O.S. Fantômes doivent voyager dans le temps pour l'arrêter !

Le professeur Von Ziflin localise le Diamond of Gloom, qui est rapidement volé par les hommes de main de Prime Evil. Les Ghostbusters le récupèrent à Hauntquarters et doivent le ramener dans son temple avant la pleine lune ou la Terre sera à jamais maudite. Les Ghostbusters le récupèrent à Hauntquarters et doivent le ramener dans son temple avant la pleine lune ou la Terre sera à jamais maudite.

Lorsque le mystérieux Vodun apparaît, Prime Evil envoie Scared Stiff et Haunter pour capturer la grande créature. Par un concours de circonstances inattendu, Eddie se retrouve enchaîné à Vodun. Leur aventure forcée donne au monstre et à l'humain une nouvelle perception de l'autre.

Prime Evil envoie Sir Trance-A-Lot dans le passé pour capturer l'arrière-grand-père de Jake, Marshall Clint, et le ramener à Hauntquarters. Prime Evil place une malédiction sur Marshall Clint, une malédiction de loup-garou qui maudit maintenant chaque génération de la famille Kong !

Les Ghostbusters offrent à Corky le poste de Ghostbuster honoraire. Malheureusement, cet honneur lui monte à la tête et Corky vole le Ghost Buggy afin de chasser les fantômes et d'impressionner son ami. Lorsque les chasseurs de fantômes se rendent compte que Corky et son ami ont disparu, ils les poursuivent jusqu'au quartier des fantômes.

Alors que Beauregard, le cousin de Belfry, rend visite au Ghost Command, les Ghostbusters reçoivent un appel téléphonique les invitant à assister à une fête. Jake, Eddie et Tracy partent pour la fête sans savoir qu'il n'y a pas de fête, et que seul le puissant et maléfique M. Squid les attend.

Lorsque Prime Evil voit une comète passer dans l'espace, il envoie le capitaine Long John Scarechrome et sa bande de guerriers pirates pour capturer la comète et la diriger vers la Terre. Les S.O.S. Fantômes n'ont aucune idée du plan de Prime Evil jusqu'à ce que la comète frappe la Terre et que le plus grand volcan jamais vu apparaisse.

La tranquillité des S.O.S. Fantômes est rompue lorsqu'un appel téléphonique les convoque en Écosse où un jeune garçon a accidentellement libéré l'esprit de Slort, le roi des Trolls. Lorsque les S.O.S. Fantômes sont dépassés par le pouvoir du Troll, ils demandent de l'aide à leurs pères et les S.O.S. Fantômes originaux sortent de leur retraite.

Une sorcière maléfique nommée Sassella arrive au Quartier des Fantômes en prétendant qu'elle va effrayer les S.O.S. en les transformant en enfants de cinq ans. Les chasseurs de fantômes originaux se précipitent une fois de plus à la rescousse de leurs fils avec une horde de fantômes de Prime Evil sur leur chemin.

Prime Evil souhaite retrouver une boîte de décodage qui a été accidentellement lâchée dans l'océan depuis l'espace. Avec la boîte de décodage en sa possession, il croit qu'il pourrait l'utiliser pour apprendre tous les secrets que les gouvernements du monde possèdent. Lorsqu'on apprend qu'un nouveau sous-marin a été construit, Prime Evil envoie le capitaine Long John Scarechrome pour le voler.

Eddie, qui souhaite devenir un grand peintre, demande à Madame Why de lui faire apparaître des peintures magiques. Lorsqu'elle refuse, Prime Evil profite de la situation et envoie de la peinture magique à Eddie. Il ne faut pas longtemps à Eddie pour peindre un chef-d'œuvre, un chef-d'œuvre qui pourrait attirer les S.O.S. Fantômes vers leur perte.

Le capitaine Long John Scarechrome montre à Prime Evil une carte menant à un trésor enterré inexistant. Sachant que la route les mènerait à la planète Doom, Prime Evil envoie la carte au Commandement fantôme. Alors qu'Eddie et Tracy partent à la recherche du trésor, Jake et Jessica réalisent que leurs amis ont disparu.

Le Comte Freeze arrive au Quartier des Chasseurs et informe Prime Evil qu'il peut vaincre les S.O.S. Fantômes. Prime Evil accepte et il ne faut pas longtemps avant que Jake et Tracy ne soient congelés par le comte dans le château Blackstone. A l'insu du sorcier de Castle Blackstone, Prime Evil offre à Eddie la chance de devenir un super héros.