Tous les pays sont en état d'alerte ! Un OVNI se dirige tout droit vers la Terre, à une vitesse telle qui laisse présager un crash terrible. Mais la chose ralentit sa vitesse à proximité de notre planète comme pour un atterrissage. Grâce à la présence des médias sur place, le monde peut alors découvrir une énorme boule de lumière qui libère en un éclair des milliers personnes. 4400 disparus de 1946 à nos jours viennent de réapparaître aussi mystérieusement qu'ils avaient disparus. Pour certains, cela fait 60 ans d'absence... cependant ils n'ont pas pris une ride et ne se souviennent absolument pas de ce qui a pu leur arriver entretemps. Dans un premier temps, les autorités décident de rassembler ces revenants dans un même lieu... Tom Baldwin, dont le neveu fait parti des revenants et dont le fils est dans le coma depuis la disparition de ce dernier il y a 3 ans, demande à être réintégré à la Sécurité Intérieure. Avec Diana Skouris, il est chargé d'enquêter pour savoir ce qui est arrivé aux revenants

Carl Morrissey, l'un des revenants, se découvre une force incroyable. Persuadé d'être revenu investi d'une mission, il décide de nettoyer le parc des paumés et des drogués qui y sèment la terreur. Des prouesses qui vont alerter bien vite les médias et parvenir jusqu'aux oreilles de Tom et Diana. Ces derniers, après le cas Orson Bailey, cherchent à savoir si d'autres revenants ont fait preuve de pouvoirs particuliers... Effrayés par le don de double vue de Maia, les parents adoptifs ont ramené la jeune fille à la Section Intérieure... Quant à Lily, séparée de sa famille, elle trouve du réconfort auprès de Richard. La jeune femme, mystérieusement enceinte, veut s'installer avec ce dernier dans un nouvel appart en attendant l'arrivée du bébé...

Le tueur en série de la petite ville Friday Harbor est de retour après 21 ans et les soupçons se portent évidemment sur les 4400. Tom et Diana vont sur le terrain afin d'en savoir plus... Un certain Jordan Collier révèle publiquement lors de l'émission télévisée de Barbara Yates qu'il est l'un des revenants et qu'il compte mettre en oeuvre les moyens nécessaires pour permettre aux 4400 de se regrouper et de vivre comme une communauté solidaire... Kyle est toujours en soins intensifs ; son état est critique et Shawn ne sait pas s'il doit intervenir pour le sauver...

Kyle est miraculeusement sorti du coma mais sa mémoire lui joue des tours. Il a l'impression étrange de ne pas être à sa place. Ses parents se serrent les coudes pour l'aider à mettre de l'ordre dans son esprit... Barbara Yates continue, à travers son émission télévisée, de jeter de l'huile sur le feu à propos des 4400. Une haine à leur encontre se développe. Les noms des revenants ont d'ailleurs été dévoilé sur internet et l'on peut s'attendre au pire. Ryland est déterminé à tout faire pour empêcher la journaliste de causer davantage de dégâts. Mais la machine est en marche, et certains des 4400 sont victimes d'attentats à la bombe...

Envoyé par Washington, Warren Lytell a bien l'intention de prendre les choses en main en ce qui concerne l'affaire des 4400, au grand dam de Ryland. Il commence par s'intéresser de très près aux cas de la jeune Maia et de Shawn. Usant de ses pleins pouvoirs, il fait enlever Kyle, causant alors la colère de Tom... Richard et Lily commencent à s'interroger sur les bonnes intentions de Jordan Collier... Nikki et Shawn, de leur côté, entretiennent une liaison dans le plus grand secret. Ils craignent d'avouer la vérité à Danny...

Plus d'un an s'est écoulé depuis le retour des 4400. Tom a repris son travail au NTAC mais a été assigné à une tache purement bureautique. Diana, qui a adopté Maia, réussit finalement à le faire réintégrer à son ancien poste. Ils font de nouveau équipe pour enquêter sur les événements entourant les 4400. De leur côté, Richard et Lily se sont réfugiés dans la montagne pour protéger leur bébé. Enfin Jordan ouvre un nouveau Centre destiné aux personnes ne faisant pas partie des 4400 et qui veulent les comprendre. Il est aidé par Shawn qui accepte de soigner les riches bienfaiteurs du Centre...

Tom et Diana enquêtent sur un cas d'hystérie collective dans un hôpital psychiatrique. Patients et membres du personnel semblent déterminés - sans savoir pourquoi - à réaliser une oeuvre dessinée par Tess, l'une des patientes 4400. La jeune femme pense que son projet lui permettra d'entrer en contact avec ceux du futur... Maia, qui n'a plus de visions depuis quatre mois, tente de mener une vie normale et se fait une amie... Craignant d'être retrouvés par Collier ou le NTAC, Richard et Lily prennent la fuite avec Isabelle...

Gary Navarro, un jeune joueur de Baseball revenu après 30 ans d'absence se rend compte qu'il a la faculté de lire dans les pensées. Mais ce pouvoir risque bien de le rendre fou. Il demande alors l'aide du NTAC. Cependant le gouvernement semble plus intéressé d'utiliser ses dons télépathiques pour découvrir ce que cache Jordan Collier que d'aider Gary à contrôler son pouvoir. Tandis que Tom se rend compte qu'il a du mal à gérer son rôle de père, Diana voit débarquer chez elle sa jeune soeur April. Enfin, Richard et Lily découvrent les étranges capacités d'Isabelle lorsqu'ils vont se retrouver confrontés à un sérieux danger...

Trent Appelbaum, un des 4400, doit faire face à des dettes qui l'empêchent de pouvoir payer les études de sa fille. Lorsqu'il se rend compte que sa salive contient une protéine qui accélère la perte de poids, il décide de vendre au plus offrant ses capacités. Malheureusement, l'utilisation de cette protéine se révèle mortelle pour les personnes l'ayant testée, et le NTAC doit rapidement trouver un remède. Au Centre des 4400, Chloe, une célèbre pop star, rejoint Jordan Collier qui espère l'utiliser pour s'infiltrer dans le monde du showbiz. Mais sa liaison avec Chloe ne va pas être sans conséquences. Et tandis que Richard et Lily se réfugient chez un ami 4400, Kyle se rend compte lors d'une soirée étudiante qu'il a d'étranges absences de mémoire...

Tom et Diana se rendent à Fairview où une des 4400, professeur d'art, est soupçonnée d'avoir "abusé" de ses élèves. Après les avoir regardés intensément, certains d'entre eux ont développé un don artistique insoupçonné. Pendant ce temps, Kyle retrouve le frère de Shawn et lui avoue qu'il a des pertes de mémoire. De son côté, Shawn décide de venir en aide à des sans-abris et se prend d'affection pour l'une d'entre eux. Lorsque Richard est arrêté par la police, il est approché par Jordan qui lui propose un marché...

Lorsque Maia a une prémonition sur la mort prochaine de Jordan Collier, Diana et Tom se rendent au Centre pour prévenir la future victime. Mais celui-ci refuse de les croire et décide de maintenir la réunion de tous les 4400. De leur côté, Richard et Lily ont accepté d'intégrer le Centre après qu'Isabelle ait "blanchi" Jordan. Et tandis que Kyle a de plus en plus de violentes pertes de mémoires, Shawn voit réapparaître Liv qui vient lui demander de l'aide...

Tom se réveille un matin et se rend compte que tout autour de lui a changé : Kyle a été reçu à une école de médecine et n'a jamais sombré dans le coma, il apprend par Diana qu'il a été torturé lors d'une mission d'infiltration pour le NTAC, il est marié depuis 2 ans à Alana, Jordan Collier est toujours vivant et les 4400 n'ont jamais existé. Tentant désespérément de savoir ce qu'il se passe, il découvre une étrange porte qu'il est seul à voir dans l'ancien Centre des 4400 devenu le musée Collier...

Après la mort de Jordan Collier, Shawn se retrouve submergé par ses responsabilités. Pour l'aider, Matthew Ross, un collaborateur de Jordan venant de Washington, arrive au Centre. De leur côté, Tom et Diana doivent retrouver une 4400 qui a décimé une ville entière en répandant un virus mortel. Et tandis que April se sert des dons de Maia pour gagner de l'argent, Tom et Alana révèlent à Kyle les 8 années de bonheur qu'ils ont passé dans une autre réalité...

Tom et Diana sont chargés de la protection d'un 4400 qui a la capacité de guérir in utero les bébés présentant des malformations génétiques. Ce dernier est un ancien Hutu exilé qui a participé au génocide du Rwanda, et les familles des victimes réclament justice. Tandis que Matthew tente de récupérer ce nouveau guérisseur pour le Centre, Shawn a décidé de se réconcilier avec sa famille. Enfin Kyle commence à avoir des souvenirs de ses absences. Se souvenant avoir tiré sur Jordan Collier, il est en état de choc...

La NTAC apprend qu'un témoin sait qui a vendu l'arme du crime dont a été victime Jordan Collier. La piste pourrait bien les mener jusqu'au tueur. Entre-temps, Tom découvre que son fils a pris la fuite. Ignorant que le jeune homme avait des problèmes, il mène sa propre enquête pour le retrouver et comprendre ce qui se passe. Son neveu, Danny, lui avoue que Kyle souffrait de perte de conscience, et qu'il n'en a pas parlé à son père car il ne voulait pas se retrouver en quarantaine. Danny lui précise aussi que Kyle pense avoir fait quelque chose de terrible durant l'une de ses absences...

Kyle culpabilise du fait qu'un innocent ait été arrêté à sa place pour le meurtre de Jordan Collier. Tom l'encourage à se concentrer sur ses études et le laisser se charger du reste... Diana conduit Maia au cabinet médical du NTAC. La jeune fille souffre d'une forte fièvre et a une éruption cutanée inquiétante sur le bras... Washington envoie un commando armé au NTAC pour intervenir en cas de besoin...

Hospitalisée, Maia, toujours suivie par Max, le médecin de la NTAC, subit de nombreux tests afin de déterminer l'origine du mal. Diana remarque qu'une page manque au dossier de la jeune fille... Souffrant, Shawn est incapable de guérir qui que ce soit. Il demande à Lily de garder le secret et reporter tous ses rendez-vous... A la NTAC, la situation devient préoccupante. Trois cents 4400 malades sont référencés de part le monde. Une sorte de trouble du système immunitaire les rend vulnérables à tous genres de maladies. Que faire ? Quand ont-ils été infectés ? Sont-ils contagieux ?...

Alors qu'ils traquent les 4400 en fuite, Tom et Diana cherchent une solution pour venir à bout de cette histoire. Ils savent désormais que les médecins de la NTAC ont inoculé une substance synthétique, inhibiteur de promicine, aux 4400 lors des réguliers contrôles médicaux. La hiérarchie est-elle impliquée ? Jusqu'où ? Le temps est compté, et des 4400 commencent à mourir... Richard est inquiet : Lily est partie avec Isabelle loin de toute cette agitation. Mais l'enfant ne l'entend pas de cette oreille...

En pleine cour de justice Ryland s'explique sur le scandale de l'inhibiteur et plébiscite des mesures radicales pour contrôler les 4400. Celui-ci se fait violemment agresser. La méthode sonore rappelle le précédent incident au NTAC. Grâce à l'aide de Gary Navarro, Diana et Tom se lancent à la poursuite de TJ Kim et se heurtent aux frappes radicales du groupe Nova, tous des 4400. Au centre, Shawn et Richard découvrent un matin qu'Isabelle n'est plus un bébé mais une jeune femme...

Le groupe Nova annonce le début d'une nouvelle ère sous forme d'ultimatum aux autorités. Le NTAC s'attend à un acte terroriste de grande ampleur. Pendant ce temps, Gary Navarro est arrêté pour la tentative d'assassinat de Ryland et remis aux mains de la NSA. Tom et Diana, dépossédés de ce témoin, s'inquiètent maintenant pour les 4400 dont les pouvoirs sont décuplés depuis l'arrêt de l'inhibiteur. De retour au centre, Matthew contraint Isabelle à prendre son destin en main alors que sa mère est condamnée à mourir. Se sentant responsable de cette situation, elle tente de mettre fin à ses jours. Enfin, Shawn rompt ses engagements auprès du groupe Nova...

Tom est recherché pour le meurtre d'une 4400, militante du groupe Nova. Mais rapidement, ce dernier découvre qu'un autre activiste usurpe son identité, Boyd Gelder, un 4400 caméléon. Pendant ce temps Alana se rapproche du Centre. Diana surveille l'état du docteur Burkhoff, cobaye de ses propres expériences pour tester un sérum similaire à l'inhibiteur et qu'il fabrique en secret. Tandis qu'Isabelle cherche à rattraper le temps perdu et s'en remet à Shawn pour parfaire son apprentissage.

Maia est enlevée par une femme prétendant être sa soeur. Le NTAC fait ensuite le lien avec d'autres kidnappings d'enfants. Les ravisseurs, envoyés du futur, prétendent qu'elle est la clé de la catastrophe annoncée... Shawn est maintenant la cible du groupe Nova et pour éviter d'autres incidents, Matthew entend réduire son pouvoir. Ainsi, Richard fait maintenant partie de la direction du Centre où Alana a décidé d'enseigner son don. Pendant ce temps, les pouvoirs d'Isabelle augmentent de jours en jours...

Maïa et les autres enfants disparus ont été renvoyés dans le passé et les mémoires de leurs proches ont été effacées. Diana n'a donc plus aucun souvenir de sa fille adoptive, jusqu'à ce que Tom rencontre la fillette dans un des mondes parallèles créés par Alana. A son tour, Diana voyage dans une réalité alternative pour retrouver Maïa, et décide d'y rester au péril de sa vie. Tom prend alors une mesure radicale pour contacter les gens du futur et les convaincre de rendreles enfants...

Attaqué par un activiste de Nova, Shawn est atteint d'une grave psychose hallucinatoire qui annihile ses pouvoirs. Décidée à le venger, Isabelle poursuit et tue les membres du groupe un à un jusqu'à retrouver celui qui a causé la schizophrénie de Shawn. Par ailleurs, au centre des 4400, Alana rencontre un jeune homme qui la renseigne sur le chauffard responsable de la mort de sa famille quelques années auparavant...

Le NTAC traque Gary et soupçonne Alana de collaboration avec le groupe Nova, qui a pourtant été démantelé. Haspen Corporation, dirigé par Denis Ryland, se charge justement d'étudier le groupuscule, en étroite collaboration avec le gouvernement. Tom subit alors les pressions de Ryland, qui détient Alana et la libèrera en échange de Gary. Furieux, ce dernier se méfie notamment d'Isabelle, qui se prête aux examens approfondis d'Haspen Corp...

Les STUPS réclament le NTAC lorsqu'ils découvrent une nouvelle drogue hallucinogène dérivée de la Promicine, le blink. Tom et Diana en sont rapidement victimes et recherchent le coupable tout en étant sujets aux visions de personnes décédées. Tom vit avec le fantôme de son père et Diana avec celui de son ex-fiancé. Pendant ce temps, au Centre, Isabelle soucieuse à l'idée de perdre Shawn, le contraint au mariage en invoquant les funestes prédictions du futur...

Le Dr Burkoff est interrogé par les agents d'Haspel Corp sur ses expériences, avant d'être froidement abattu. Ayant développé des capacités régénératrices grâce à la Promicine, Kevin Burkoff parvient à s'enfuir avant de disparaître. Inquiets par cette disparition, Diana et Tom contactent Tess, une 4400 ayant connu le docteur à l'hôpital psychiatrique, mais cette dernière affirme ne pas l'avoir revu depuis longtemps... Par ailleurs, la santé de Diana se dégrade et les cauchemars de Maïa semblent confirmer qu'il se passe quelque chose d'anormal...

Tom et Diana sont dépêchés sur des meurtres en série. Une affaire sordide qui s'avère liée à Haspel Corp, à Denis Ryland et à l'utilisation clandestine de la promicine. Le but étant de créer une unité d'élite dotée de pouvoirs identiques à ceux des 4400. Pendant ce temps, le mariage d'Isabelle et Shawn réunit les convives qui viennent présenter leurs cadeaux. Shawn se voit offrir un cigare particulier, lui permettant d'avoir des visions du futur...

Le retour miraculeux de Jordan Collier a interrompu le mariage de Shaw et Isabelle, devenue indésirable au Centre. L'événement bouleverse également l'existence de Kyle et de Tom, qui oeuvre pour innocenter son fils et le sortir de prison. Pendant ce temps, Diana reçoit la visite de sa soeur, venue lui présenter son petit-ami photographe, Ben. Immédiatement, Maya prédit que Ben et Diana se marieront...

Les membres du groupe Nova retenus par le NTAC s'échappent avec la complicité de Jordan Collier, qui a repris sa place de directeur du Centre et martèle dans tous les médias : " La guerre du futur sera menée dans le passé ". Shaw et Richard découvrent qu'Isabelle a rejoint Haspel Corp et que Denis Ryland lève une armée de soldats aussi puissants que les 4400. Enfin, Maïa dévoile la vérité à April au sujet de la relation entre Diana et Ben.

Tom et Diana continuent d'enquêter sur le plan de Jordan Collier pour sauver l'humanité. Ce dernier a l'intention de distribuer la promicine au tout venant tandis que Denis Ryland envoie Isabelle pour l'en empêcher. La bataille vient de commencer...

Après trois mois de chaos, Megan Doyle reprend la direction du NTAC et Tom fait équipe avec l'agent Garritty depuis le départ de Diana. Partout dans le monde, 4400 et non 4400 ont testé la promicine sans pouvoir en contrôler les effets. C'est ainsi que Graham, un lycéen de Seattle, devient le chef spirituel de tous ceux qui le côtoient et inquiète le NTAC autant que Jordan Collier, resté discret jusqu'à maintenant. Pendant ce temps, Shawn est en soins intensifs et Isabelle derrière les barreaux du NTAC, privée de ses pouvoirs. Kyle revient chez son père - seul depuis la disparition d'Alana, et rencontre une certaine Cassie

De retour à Seattle et réintégrée au NTAC, Diana enquête avec Tom et l'agent Garritty sur la cause des phobies dont souffrent certains citoyens. Ils s'intéressent de près à un enfant autiste, Ryan. Pendant ce temps, les autorités testent la promicine sur Isabelle. Et Kyle suit Cassie qui lui révèle l'existence d'une prophétie sur Jordan Collier dans laquelle il tient un rôle important...

Pendant qu'elle recherche sa soeur, Diana continue de travailler avec Tom au NTAC. Ensemble, ils enquêtent sur la mort d'une vieille dame ayant tenu un blog où elle vantait les vertus de la promicine. En effet, Audrey Parker avait développé la capacité de faire voyager son esprit en tous lieux. Maintenant décédée, elle tente d'aider Tom et Diana dans leur enquête. Malgré les avertissements du gouvernement, Shawn envisage de rouvrir la fondation de Jordan Collier pour exercer à nouveau son don de guérisseur...

Diana a retrouvé sa soeur April, mêlée à une histoire de meurtre en raison des facultés qu'elle a acquises après une injection de promicine. Avec les encouragements du sénateur Lenhoff, Shawn embrasse une carrière politique en se présentant aux prochaines élections municipales afin d'incarner la voie modérée se dressant entre les anti-4400 et Jordan Collier. Depuis, Kyle est furieux contre son cousin et vient en aide à Isabelle Tyler, la fugitive recherchée par les autorités...

En fuite avec Isabelle, Kyle rejoint la communauté de Jordan Collier, installée dans la bourgade d'Evanstone. Pendant que Collier prend connaissance du livre prédisant son avènement et le destin d'Isabelle, Tom s'introduit dans Evanstone pour retrouver son fils et découvre que les résidents sont tous positifs à la promicine. à Seattle, Diana s'inquiète des cauchemars prémonitoires de Maya au sujet du politicien Gabriel Hewitt ; poussant Shawn à prendre une décision importante avant de lui apporter son soutien publiquement...

Le NTAC s'intéresse à un 4400, Curtis Peck, scénariste et réalisateur de cinéma possédant le don de divination et dénonçant à qui veut l'entendre une conspiration d'ampleur mondiale tramée par "les marqués", représentant une véritable menace. Justement, un matin, Tom se réveille avec une marque derrière l'oreille... Après s'être entretenu avec Isabelle, Jordan Collier aimerait rallier Shawn à sa cause

De retour à Seattle avec sa communauté, Jordan Collier annonce au monde entier l'avènement de la "cité promise" en annexant une partie de la ville et invite tous ceux qui ont des pouvoirs à rejoindre leur mouvement. Or, Maia est la proie de terribles cauchemars depuis le retour de Collier et prédit un affrontement direct avec les forces de l'ordre. En effet, l'armée ne tarde pas à réagir en déployant une nouvelle arme. Cette situation met à mal la campagne électorale de Shawn et du sénateur Lenhoff

Un matin, l'équipe du Megan Doyle et les disciples de Jordan Collier se réveillent coincés dans le bâtiment du NTAC par l'un des employés, PJ, qui a développé un don particulier après une injection de promicine. Pris au piège dans un environnement hostile et confiné, Tom, Diana, Marco, Maia, Shawn, Kyle, Isabelle et Jordan Collier doivent s'entraider pour survivre malgré les tensions et les animosités...

Richard, le père d'Isabelle, réapparaît et enlève sa fille pour l'emmener loin de la Cité Promise et tout recommencer au début, lorsqu'elle était bébé... Pendant ce temps, sous l'effet d'une crise de schizophrénie, Tess retient les clients d'un restaurant, otages de ses caprices. Kevin, son petit-ami, demande à Shawn d'intervenir

La directrice des services secrets intime l'ordre au NTAC de traquer Isabelle et Richard Tyler, qui rattrape le temps perdu avec sa fille et reçoit la visite de sa défunte femme. Pendant ce temps, Shawn invite Kevin à développer officiellement un test à la promicine ; une prévention qui fait de l'ombre aux projets de Jordan Collier. De son côté, Tom est victime d'hallucinations et découvre qu'il est un "marqué" oeuvrant pour le Futur. Un futur sans 4400...

Kyle kidnappe le scientifique Burkhoff et le retient dans la Cité Promise pour l'empêcher de finaliser le fameux test de fiabilité à la promicine. Aux ordres des marqués, Tom contraint Isabelle à retrouver ses pouvoirs afin de hâter l'éradication des 4400, de Jordan Collier et de ceux dotés de capacités surnaturelles. Pendant ce temps, le NTAC recherche le pirate informatique responsable de l'attaque perpétrée sur l'empire industriel de Drew Imroth, un autre marqué...

Pendant que Diana et Meghan s'envolent vers le Canada pour obtenir du scénariste Curtis Peck un moyen d'éliminer les marqués, Tom occupe un rôle central dans la conspiration de ces créatures qui utilisent les humains comme enveloppe corporelle. Il doit neutraliser Maïa et contraindre Isabelle à supprimer Jordan Collier. C'est le début d'une lutte avérée entre marqués et 4400 pour contrôler la planète. Et Diana est prête à tout pour protéger sa fille menacée par Tom. Le face-à-face est inévitable...

Après s'être injecté de la promicine, Danny, le frère de Shawn, répand la mort sur son passage. Seattle est bientôt menacée de pandémie. Tom a survécu à la blessure mortelle infligée par Diana et oeuvre maintenant pour infiltrer les rangs des marqués et anéantir leur plan d'invasion. Il faut aussi arrêter Isabelle, envoyée pour tuer Jordan Collier. De son côté, Meghan, dernière autorité du NTAC, négocie avec Kyle, responsable de la Cité Promise, de sécuriser la ville qui échappe à tout contrôle... Les 4400 réussiront-ils à sauver le monde ?