Une mystérieuse entité traverse l'espace pour atterrir sur Terre et prendre possession du corps d'un prêcheur africain avant d'exploser, et de recommencer dans un temple satanique russe puis avec un scientologue. Au Texas, Jesse Custer, un pasteur qui essaie de tourner la page de son passé criminel, commence à perdre la foi et pense à quitter sa paroisse. Tulip O'Hare, une femme qui connait son passé, revient vers lui avec une proposition qu'il refuse. Cassidy, un vampire irlandais, atterrit près de l'église de Jesse après une chute d'un jet où il était attaqué. Jesse se charge de donner une leçon au père d'un garçon de sa paroisse qui pense que l'homme est violent envers sa mère ; au cours de la bagarre, il sympathise avec Cassidy. Jesse retourne à son église, espérant un signe divin, quand l'entité cosmique entre dans son corps. Trois jours plus tard, il reprend conscience et dans son sermon, se résout à rester pour sa paroisse.

Jesse essaie de se montrer digne de sa charge. Deux hommes apparaissent et pénètrent de nuit dans l'église, mais Cassidy croit qu'ils sont là pour lui et les massacre.

Jesse a pris conscience de son nouveau pouvoir de persuasion et le révèle à Cassidy. Le vampire est surpris de revoir les deux hommes qu'il avait tués auparavant mais ils lui expliquent qu'ils sont des anges venus enfermer l'entité qui possède Jesse. Tulip est parvenu à obtenir l'information qu'elle cherchait : l'adresse de l'homme qui l'a trahi lors de son dernier coup avec Jesse.

Une prostituée meurt au cours d'un des jeux des clients de la maison close et seule Tulip semble être touchée. Cassidy arnaque les anges, trop peu familiers avec les sentiments humains et préoccupés par leur situation. Jessa a une idée pour ramener les fidèles vers son église et il a une proposition à faire à Quincannon.

Depuis son dernier prêche avec Quincannon, le pasteur Custer est devenu la nouvelle coqueluche de la ville et tous les habitants veulent lui demander conseil. Tulip a découvert que Cassidy est un vampire.

Jesse force les anges à lui expliquer la vérité : l'entité qui loge dans son corps est Genesis, un hybride ange-démon aux pouvoirs immenses. Malgré les êtres qui lui en veulent, Jesse veut continuer sa mission. Tulip s'en prend à Emily par jalousie. Eugene réalise qu'il ne veut pas du pardon que lui offre le pasteur.

Jesse ne semble pas si perturbé par la disparition d'Eugene, au contraire de Cassidy qui a tout vu. Il va également découvrir la limite des pouvoirs de Genesis quand Odin Quincannon montre qu'il n'obéit plus à l'ordre. La confusion entre foi et culpabilité chez Jesse remonte à son enfance, son amitié avec Tulip et la mort de son père.

Odin Quincannon a recruté tous les hommes qu'il pouvait pour faire sortir Jesse de son église, alors qu'il est occupé à chercher un moyen de libérer Eugene. Tulip décide d'acheter un chien.

Jesse parvient à s'évader. Tulip part pour Albuquerque, laissant Emily surveiller Cassidy encore blessé et assoiffé de sang. Deblanc et Fiore partent en Enfer trouver un moyen de stopper le pasteur.

La messe au cours de laquelle Jesse va appeler Dieu dans son église approche et tout Annville se prépare pour l'événement. Avant cela, Tulip veut régler ses comptes avec Carlos.

Jesse, prêtre au passé violent, Tulip, sa petite-amie et Cassidy, vampire irlandais de 119 ans, partent à la recherche de Dieu dans un road-trip sauvage à travers les Etats-Unis. En route, ils doivent faire face à plusieurs menaces et se retrouvent au milieu d'une bataille entre le paradis, l'enfer et le reste du monde.

Jesse, Tulip et Cassidy retrouvent Fiore, qui travaille comme magicien à Las Vegas. Ils cherchent à lui soutirer des informations sur le Cowboy, son identité et ses motivations. Pourquoi cherche-t-il à les tuer ?...

Jesse, Tulip et Cassidy obtiennent une information qui les pousse à croire que God se trouve à la Nouvelle-Orléans. Sur place, Tulip, qui dissimule un secret, pourrait bien se trouver en danger...

Jesse retrouve Cassidy chez son ami Denis, ignorant tout de la situation de Tulip. Ils aperçoivent dans une publicité celui qui se faisait passer pour Dieu lors de l'apparition à l'église de Jesse, et cherchent à le retrouver par son agent. Ils apprennent ainsi qu'il est mort, tué pour arriver au Paradis. Jesse réalise que beaucoup d'éléments l'ont amené à la Nouvelle-Orléans, voire trop. Cassidy finit par ne plus cacher son inquiétude avec la disparition de Tulip emmenée de force chez Viktor Kruglov, un truand local puissant. Grâce à Genesis, Jesse force l’entrée et retrouve Tulip, qui lui avoue que Viktor est son mari. En Enfer, Eugene croise Adolf Hitler et découvre un homme loin de la réputation historique du personnage. Cependant, les gardiens de l’Enfer surveillent Eugene et lui ordonnent de se comporter comme tout détenu méritant d'être en Enfer, ce qui exclut de sympathiser avec quiconque.

Jesse est prêt à torturer Viktor et utilise la Voix pour faire partir Tulip. Elle retourne chez Denis avec la fille de Viktor, craignant le massacre. Jesse se souvient alors de la façon dont sa relation avec Tulip a dégénéré après le casse raté de Dallas. Ils ont tenté de se ranger et mener une vie honnête, refusant les offres de Dany, leur contact ; Jesse était barman, Tulip travaillait dans l'immobilier et ils tentaient à nouveau d'avoir un enfant après la fausse couche de Tulip. Cependant, après plusieurs mois, Jesse découvre que Tulip prend la pilule et a repris depuis longtemps les missions criminelles. Jesse, déjà en pleine crise de foi, décide de retourner à Annville, devenir pasteur et reprendre la paroisse de son père. Tulip épouse Viktor quelque temps plus tard, préférant la vie de criminelle et disparait quand Dany lui annonce avoir retrouvé Carlos. Après de longues heures d'hésitation, Jesse décide d'épargner Viktor, comprenant que le tuer ferait fuir Tulip. Il obtient les papiers du divorce et le laisse en paix. Mais plus tard, le Saint des Tueurs arrive et massacre le gang de Viktor, sauf sa fille, prête à lui révéler où se trouve le pasteur.

Grâce à la fille de Viktor, le Saint des Tueurs a trouvé l'appartement de Dennis et recommence son massacre. Jesse, Tulip et Cassidy sont partis à la recherche d'informations sur cet homme et découvre son passé : ancien soldat connu pour sa cruauté pendant la Guerre de Sécession, il a cru avoir une chance de rédemption auprès de sa femme et sa fille, finalement emporté par la maladie, un événement qui a brisé son âme. Jesse a alors une idée et empêche le Saint des Tueurs de tuer Dennis. Il lui révèle la désertion de Dieu et lui promet une âme pour aller au Paradis et rejoindre sa famille. Le Saint des Tueurs lui laisse une heure. Jesse part donc dans un magasin vaudou pour trouver une âme, un milieu qu'il connait grâce à la famille de sa mère, les L'Angelle. Pendant ce temps, Tulip et Cassidy sot surveillés par le tueur cruel et impitoyable. Mais il apprend que les Japonais ont mis la main sur le marché des âmes grâce à une technique d'extraction d'âme médicalisée. Avec la Voix, il parvient à forcer les trafiquants à lui montrer son stock mais ne trouve aucune âme compatible sauf la sienne. Il sacrifie donc une partie de son âme pour sauver ses amis, rendant au Saint des Tueurs une partir de son âme. Cependant, maintenant qu'il a une âme, il est aussi devenu sensible à la Voix. Jesse le contraint donc à déposer les armes et l'envoie au fond d'un lac dans le fourgon blindé des trafiquants japonais plutôt que d'envoyer le tueur au Paradis. Jesse garde les armes en secret, laissant Tulip et Cassidy se remettre de leur rencontre avec le Saint des Tueurs.

Jesse a fini d'écumer les clubs de jazz de la Nouvelle-Orléans à la poursuite de Dieu. Avec Tulip et Cassidy, il décide de passer leurs derniers moments dans la ville avant de reprendre la route. Ils trouvent un club secret où des hommes s'amusent à se tirer dessus, équipés de gilets pare-balles, et les dépouillent en utilisant l’immortalité de Cassidy. Pendant la soirée, Cassidy apprend que Dennis est mourant et espère que son père le changera en vampire. Cassidy refuse dans un premier temps, puis, en se réveillant dans une morgue, hésite. Tulip ne parvient pas à se remettre de sa rencontre avec le Saint des Tueurs et décide d'affronter son traumatisme en retournant au club de tir. Jesse trouve un prédicateur fou dans la rue qui semble en savoir long sur les desseins de Dieu et l’Apocalypse imminente ; quand il évoque le prélèvement d'âmes, le prédicateur lui répond que c'était la pire chose à faire. Dans un village reculé du Vietnam, un cochon volant devient la curiosité locale. Hans Starr, homme de mains cruel et sado-masochiste du Graal, une société secrète attendant la fin du monde pour révéler l'existence de la descendance de Jésus-Christ, est envoyé sur place pour étouffer l’affaire. Après avoir massacré le cochon et tous les témoins, il est envoyé à la Nouvelle-Orléans à la poursuite de Jesse Custer.

Jesse continue sa recherche de Dieu en voulant analyser la vidéo et obtenir des détails sur la personne qui a tué le faux Dieu. Il se rend dans un magasin de télévision mais malgré un filtrage poussé plan par plan de la vidéo, ils ne trouvent rien, passant à côté du fait que le DVD a été produit par Grail Industries, la couverture du Graal. Tulip continue de se remettre de sa rencontre avec le Saint des tueurs en rebouchant les trous d'impact faits par les balles du tireur. Elle trouve alors sans le savoir la planque des agents du Graal qui les surveillent. Cassidy voit Denis, son fils, mourir de vieillesse et envisage de le transformer en vampire, malgré toutes les personnes qui le lui déconseillent. En Enfer, Eugene continue de cacher le fait qu'il est un intrus dans les lieux et que sa présence provoque des dysfonctionnements. Comme les autres détenus, il est torturé pour révéler ses secrets en lui montrant une version pervertie de ses souvenirs. Seul Hitler est prêt à l’aider en lui offrant une chance de sortir.

Jesse est dans l’impasse dans sa recherche de Dieu, prêt à accepter n’importe quel indice. Cassidy a finalement changé Dennis en vampire. Tulip ne parvient pas à se remettre et continue à fréquenter le club de tir. Une nuit, le Graal envoie six hommes capturer Jesse Custer, mais avec les deux vampires et le pouvoir de la Voix, Jesse parvient à les tuer et contrôle la police pour étouffer l’affaire. Herr Starr est très déçu de ses agents et passe près de les abattre quand ils décident de prendre une décision radicale : tuer Jesse Custer par un tir de drone. Jesse passe ses nuits à veiller, les policiers à ses ordres. Finalement, alors que le drone est sur le point de tirer, Starr réalise qu'il a peut-être trouvé une tâche qui le sortira de l’ennui dans lequel il est plongé depuis son entrée au sein du Graal et annule le tir, qui est détourné sur la maison de Harry Connick Jr. Une semaine plus tard, alors que Jesse décide d'arrêter les veillées, Starr le rencontre en secret et lui propose son aide pour retrouver Dieu.

Jesse écoute Starr lui parler du Graal mais il n'est intéressé que par ce qu'il sait de la fuite de Dieu. Par la Voix, il le force à être introduit dans les locaux du Graal, où Jesse rencontre le Pape et l'archevêque de Canterbury, mais les deux éminences n'ont que des hypothèses. Quand les deux evêques parlent d'un garçon, Jesse force Starr à le lui présenter. Après un long voyage, Jesse est amené au plus grand secret du Graal : il y a deux mille ans, Jésus de Nazareth a eu un fils avec une femme, conçu pendant que les Apôtres priaient sur le mont des Oliviers. L'apôtre Thaddée a récupéré l'enfant et s'est assuré du secret, le Graal s'assurant de protéger la descendance du Christ, mais après 28 générations, de graves problèmes de consanguinité ont engendré une descendance dégénérée. Jesse comprend alors que Starr veut utiliser le pouvoir de Genesis pour détruire le Graal et remplacer Dieu, un blasphème pour le pasteur. Pendant l’absence de Jesse, Lara tente d'approcher Tulip, alors que Cassidy et Denis passent leur temps à profiter de leur immortalité avec des prostituées. Lara trouve une Tulip encore traumatisée par le Saint des Tueurs et parvient à sympathiser avec elle. Elle manque toutefois de se faire démasquer et doit utiliser Hoover pour protéger sa couverture. Ainsi, Lara trouve la planque de Jesse, dont Tulip sort les armes du Saint des Tueurs.

Sur demande de Tulip, Jesse fait sortir la camionnette où il a enfermé le Saint des Tueurs du marais, mais il la retrouve vide. Le Graal s'est en fait chargé de récupérer le Saint, afin de contribuer à séparer Jesse de son entourage. Jesse envisage de partir, une nouvelle qui réjouit Tulip et Cassidy, mais il veut continuer à chercher Dieu. En voyant que Denis s'est acheté un chien, Jesse réalise qu'il a peut-être vu Dieu : il était sous le costume de l’homme-chien dans la cave d'un club déviant. En retournant sur place, Jesse trouve les lieux vides. Jesse retourne voir Starr pour l’interroger sur Dieu. L'agent du Graal affirme qu'il ignorait que Dieu se livrait à ces jeux pervers mais savait qu'il avait perdu de sa ferveur. Il renouvelle alors sa proposition de faire de Jesse le nouveau Messie, en tentant de le faire chanter avec l’enregistrement de ses prières. Starr pense le faire plier avec la prière que Jesse a faite où il remerciait Dieu d'avoir causé la mort de son père, mais le Graal ignore qu'elle a été faite sous la contrainte après des jours de torture par la famille l'Angelle. Jesse ordonne alors à Starr par la Voix de s'enfoncer les bobines dans l'anus ; il s'exécute mais ordonne la libération du Saint des tueurs. Pendant ce temps, Tulip tente de se débarrasser des armes du Saint, une tâche impossible. En Enfer, Eugene est sur le point d'être démasqué. Hitler est encore brutalisé et forcé de révéler son pire souvenir. Eugene découvre alors le récit d'une journée à Berlin, en 1919, où un jeune Adolf Hitler s'est fait éconduire par une jeune femme après avoir vu ses peintures démolies par un galeriste homosexuel, manqué de conviction devant un terroriste communiste, puis privé de dessert par un juif. Eugene ne comprend pas et Hitler lui explique que c'est le dernier jour de sa vie où il a été un homme bon. Quand Eugene est interrogé, Hitler provoque une prière de groupe afin de faire diversion pour s'enfuir par une porte cachée.

Le Saint des Tueurs a été maintenu enfermé pendant deux semaines dans l'arrière de la camionnette, une semaine sous l’eau, une seconde sous la garde du Graal. Encore hanté par les quelques souvenirs heureux qu'il a de sa famille, il accepte finalement de collaborer pour avoir une chance de pardon divin et retourne, sans ses armes, dans l’appartement de Denis. Il y retrouve Tulip et Cassidy, mais aussi Jesse encore sous le choc des choix de Dieu après son départ du Paradis. Jesse ne parvient pas à utiliser la Voix contre le Saint et se retrouve donc maîtrisé, ses amis blessés. Alors que le Saint va prendre sa revanche sur Jesse et le scalper quand des agents de l’Enfer le retiennent au dernier moment, agissant sur ordre de Starr pour sauver le pasteur. Le Saint accepte de retourner en Enfer quand ils menacent d'envoyer sa femme ou sa fille à sa place, mais ce départ implique qu'une part de l’âme de Jesse ira en Enfer avec le Saint. Après cette rencontre, Tulip et Cassidy sont amenés devant Starr, qui lui explique les plans du Graal pour Jesse. Peu après, le Pape fait une annonce officielle annonçant la venue d'un nouveau Messie. Jesse envisage d'accepter ce rôle mais Tulip et Cassidy refusent de le suivre. Alors que le Saint des Tueurs retrouve son enfer personnel, Eugene et Hitler ont réussi à trouver la porte secrète dans le trou.

Jesse a suivi Starr dans son plan pour devenir le nouveau Messie et remplacer le descendant dégénéré du Christ. Son parcours commence dans une école religieuse élémentaire où il se retrouve à défendre des enfants contre une bande de terroristes arméniens à mains nues. Starr s'étonne de ne pas l'avoir vu utiliser la Voix, mais Jesse lui cache qu'elle ne semble plus fonctionner. Tulip et Cassidy s'apprêtent à partir à Hawaï avec Denis. Cassidy a de plus en plus de mal à se détourner de son attirance envers Tulip, et Denis ne fait que le pousser à succomber. Cassidy finit donc par pousser Denis par la fenêtre, exposant son fils vampire au soleil et le tuant. Tulip retrouve une des caméras posées par le Graal, comprenant que Lara l’a manipulé pour briser le trio. Cassidy veut prévenir Jesse mais Tulip ignore l'idée, car le trio est bel et bien fini. Cependant, au moment du départ, Tulip veut confronter une dernière fois Lara, qui, démasquée, lui tire une balle dans le ventre. Eugene et Hitler ont réussi à atteindre le Styx, où Charon fait passer ceux qui ne méritent pas d'être aux Enfers. Mais l'intendante refuse de laisser partir quiconque maintenant que Dieu est parti et qu'elle fait seule la loi. Charon reçoit un harpon dans la tête et Eugene ne fuit que grâce à Hitler qui le rejoint dans l'embarcation. Une fois de retour dans le monde des vivants, Hitler saisit la première occasion pour fausser compagnie à Eugene. Jesse apprend l'état de Tulip alors qu'il doit participer à l'émission de Jimmy Kimmel. Il retourne en urgence à la Nouvelle-Orléans, découvrant que Starr a assuré ses arrières en récupérant la portion d'âme que Jesse avait cédé au Saint des Tueurs et en retenant l'ambulance qui devait sauver Tulip. Cassidy panique, ne voyant plus que la transformation en vampire pour sauver Tulip, mais Jesse a une autre idée et la laisse mourir. Pour la sauver, il a une autre solution : demander à sa grand-mère, Ma L'Angelle, de la ressusciter. Alors que Jesse et Cassidy font route vers Angelville avec la dépouille de Tulip, Dieu omniscient les observe de sa chambre d'hôtel.

Jesse est de retour à Angelville, bourgade qui l'a vu grandir après la mort de son père. Là, le révérend retrouve sa grand-mère adorée, les pratiques vaudou qui ont cours dans le bayou. Il doit faire face à de vieilles rancunes et échapper à son passé pour le bien de l'humanité...

Jesse est de retour à Angelville, dans le bayou, bourgade où vit sa grand-mère. Là, il fait face à de vieilles rancunes et renoue avec les pratiques locales.

Jesse, Tulip et Cassidy ont repris leurs pérégrinations. Ils arrivent ainsi à Angelville, en Louisiane, un endroit que Jesse aurait préféré éviter.

Madame Boyd fait des révélations troublantes à Tulip sur le passé de Jesse. Celui-ci fait tout son possible pour envoyer Cassidy loin d'Angelville.

Tulip, Cassidy et Jesse sont à Angelville, là où Jesse a grandi. Celui-ci a retrouvé sa grand-mère et les pratiques vaudoues de son enfance.

Très inquiets, Jesse, Jody et TC échafaudent un plan dans le but de mettre Tulip et Mamie hors de danger. Mais ils réalisent qu'il va leur falloir se montrer très soudés afin d'éloigner toute menace. De son côté, Cassidy s'enthousiasme d'une amitié qu'il noue de façon impromptue à La Nouvelle-Orléans...

Jesse, Tulip, Mamie et Starr doivent s'efforcer de travailler ensemble, dans l'espoir de prévenir une apocalypse. La collaboration n'est aisée pour personne et donne lieu à quelques tensions. De son côté, Cassidy apprend à aimer Eccaarius, mais cette ouverture a un prix...

Satan appelle Marie et négocie avec elle un contrat profitable pour tous les deux. L'Ange de la mort est aussitôt envoyé sur terre pour y chercher Tulip. Mais celle-ci parvient à berner l'envoyé du Diable. Tulip et Lara, en sursis, font au mieux pour enterrer leurs différends...

La situation est critique pour Tulip, Jesse et Cassidy. Séparés et piégés, ils combattent de vieux ennemis mais aussi des proches pour échapper à l'enfer tandis qu'Hitler poursuit son but, recréer le Troisième Reich. Lara est aux prises avec l'Ange de la mort...

Jesse doit rentrer chez lui. Il espère que ce sera la dernière fois. Mais l'opération met Cassidy en danger et provoque la colère de Starr. Tulip, qui fait partie d'un plan divin, se bat contre les nazis et contre l'enfer à la fois...

Jesse est bouleversé par des visions d'un futur apocalyptique au moment même où Tulip et lui se préparent à donner l'assaut contre Masada pour sauver Cassidy...

Dieu déplace les pions sur son échiquier pendant que Jesse est en quête de la mystérieuse formation rocheuse qui symbolise la fin de son voyage...

Tulip réalise que sa tentative déraisonnable de sauver Cassidy a de lourdes conséquences psychologiques. De son côté, Cassidy comprend qu'il ne pourra pas s'échapper et réfléchit sur des choix qu'il a fait il y a un siècle...

Tulip fait équipe avec Jésus Christ pour sonder les donjons de Masada et retrouver Cassidy mort ou vif. En Australie, la mission de Jesse pourrait bien prendre fin avant même d'avoir commencé...

Tulip parvient à retrouver Cassidy et Eugene rejoint Jesse. Mais ces retrouvailles risquent d'être de courte durée : le saint des Tueurs est entré dans une rage meurtrière...

L'apocalypse approche et Starr ne semble pas progresser dans son enquête pour retrouver le messie. Arrivés en Australie, Tulip et Cassidy endossent de fausses identités. Ils suivent la piste de Jesse, ignorant que le saint des Tueurs mène la danse...

Tulip et Cassidy parcourent le monde. Ils veulent punir Dieu pour ses mauvaises actions. Jesse retrouve un vieil ami.

Jesse et Tulip vont tenter de sauver leur ami Cassidy, emprisonné et torturé par Herr Starr au QG du Grail, à Massada.

Le plan de Dieu pour la fin du monde se met peu à peu en place. Jesse, Tulip et Cassidy pourront-ils atteindre leur objectif divin à temps ?

Le destin du monde est scellé pendant que la fin du long voyage d'un prédicateur et de ses amis touche à sa fin.