En raison de la destruction de la lignée des Kree Sentries - des robots extraterrestres qui observaient les Fantastic Four -, Johnny est jugé par Ronan l'Accusateur contre l'Empire Kree. Ben et Susan sont prêts à le défendre et Reed est choisi comme avocat. Cependant, puisque Johnny est déjà présumé coupable avant le début du procès, cela ne va pas être facile.

Le Dr Doom parvient à transférer son esprit dans le corps de Reed en piratant sa conscience. Reed, qui est maintenant piégé dans le corps du Dr Doom, doit maintenant trouver un moyen de retourner auprès de ses amis et de sa famille, sinon le Dr Doom détruira les Fantastic Four et plusieurs pâtés de maisons en transformant le bâtiment Baxter en sa nouvelle arme.

Reed est accusé d'avoir délibérément exposé Susan, Johnny et Ben aux rayons cosmiques qui les ont transformés en Fantastic Four. Alors qu'ils sont distraits par cette agitation, le Dr Doom frappe !

Son collègue scientifique et ami Bruce Banner vient à Reed pour demander de l'aide. Mais son sombre secret est bientôt révélé : il s'agit de l'Incroyable Hulk ! Lorsque Banner revient à son alter ego vert géant et se déchaîne à travers New York, les Quatre Fantastiques doivent l'arrêter.

Au retour d'une mission, l'équipe trouve ses voisins dans le bâtiment Baxter beaucoup plus amicaux que d'habitude, mais il devient vite clair que leurs "voisins" sont des extraterrestres qui changent de forme - les Skrulls !

L'expérience de miniaturisation de Reed fonctionne mal, réduisant l'équipe et la mettant en danger lorsque HERBIE les identifie à tort comme de la vermine et tente de les exterminer.

Les choses empirent lorsque Johnny donne à son ami Frankie une visite non autorisée du laboratoire de Reed. Lorsque Frankie est aspirée dans une autre dimension, Johnny la poursuit pour empêcher quiconque de le découvrir. Mais alors qu'il le fait, un petit bug traverse le portail dimensionnel. Susan, Ben et Reed doivent maintenant faire face au bug, tandis que Frankie et Johnny sont piégés dans l'autre dimension.

Namor le sous-marin arrive avec un décret interdisant à l'humanité d'accéder aux océans. Susan et Johnny vont sous l'eau pour négocier, mais sont faits prisonniers à Atlantis. Ben et Reed doivent se frayer un chemin à travers les monstres marins et Namor pour sauver leurs coéquipiers.

Le beau-père et artiste d'Alicia, Phillip, s'empare d'un morceau de la station spatiale Reed et le métal irradié lui donne la capacité de contrôler l'esprit des autres grâce à des statues d'argile miniatures.

Lorsque Reed rappelle l'une de ses sondes dans l'espace lointain, cela ramène avec elle l'homme impossible. Les Quatre Fantastiques doivent trouver un moyen de se débarrasser du diablotin ennuyeux avant que ses bouffonneries ne deviennent dangereuses.

Le Dr Doom provoque une poussée d'énergie lors de l'une des expériences de Reed. En conséquence, les Quatre ont échangé leurs pouvoirs les uns avec les autres. Maintenant, l'équipe doit affronter Doom avec des compétences nouvelles et non formées.

Les Fantastic Four sont amenés dans la zone négative où ils se retrouvent face à face avec Annihilus. Comme si cela ne suffisait pas, le Dr Doom arrive en volant la source d'énergie d'Annihilus et en menaçant la Terre.

The Mole Man envoie un monstre géant attaquer le bâtiment Baxter, dans l'espoir d'attirer les Fantastic Four dans son royaume de Subterranea.

Les Quatre organisent un concours intitulé "Fantastic Fifth for a Day". Mais lorsque les Skrulls reviendront avec le Super Skrull, ce sera peut-être à l'adolescent ringard Rupert, le Cinquième Fantastique, de sauver la situation.

L'Homme taupe est de retour. Après avoir kidnappé Ben, Mole Man tente d'amener la Chose à s'associer à lui pour créer un paradis souterrain où les apparences n'ont pas d'importance.

Le Puppet Master demande à la ville d'allumer les Fantastic Four. Les Quatre doivent effacer leur réputation et empêcher le Marionnettiste de prendre le contrôle de l'esprit de tout le monde sur Terre.

Les Doombots envahissent le Baxter Building au milieu de la nuit, mais leur attaque n'est qu'une distraction pour Doom pour lancer le Baxter Building dans l'espace.

Reed guérit finalement la Chose, mais le remède emporte également tous ses souvenirs depuis la formation des Quatre Fantastiques. Lorsque Mole Man attaque, She-Hulk doit remplacer la Chose tandis que Ben Grimm, impuissant, doit trouver un moyen de sauver la situation.

The Wizard, Klaw, Trapster et Dragon Man sont la nouvelle équipe de la ville qui sauve New York toujours une longueur d'avance sur les Fantastic Four. Reed commence à soupçonner que ces Frightful Four ne sont pas les héros qu'ils semblent être.

Les Fantastic Four retournent à New York pour découvrir que Doom a pris le contrôle de la ville et en raison d'un changement dans l'histoire, ils n'ont jamais obtenu leurs pouvoirs. Les Quatre doivent remonter le temps pour arranger les choses et arrêter Doom.

Le sous-marinier revient, mais cette fois il a besoin d'aide pour vaincre Attuma, qui a pris le contrôle d'Atlantis. Alors que Reed, Susan et Ben partent aider à libérer Atlantis, Johnny reste derrière et fait face à une attaque contre la ville par une baleine mutante géante.

Après plusieurs attaques de costumes d'Iron Man, les Fantastic Four traquent Tony Stark. Il s'avère que Doom était derrière les attaques, et maintenant les Quatre doivent affronter à la fois Iron Doom et Iron Man sous le contrôle de Doom.

Lors d'une confrontation avec Diablo, Johnny est exposé à une potion qui le rend plus puissant. Malheureusement, la potion commence aussi à le rendre diabolique.

Le Grand Maître force les Quatre Fantastiques à combattre Ronan l'Accusateur, Impossible Man, Annihilus et Super Skrull. Le sort de l'humanité dépend des gagnants de ce puissant concours.

Doctor Doom crée un super Doombot pour affronter les Fantastic Four. Les Quatre essaient de recycler ce robot pour qu'il soit l'un des gentils, mais le contrôle de Doom est trop fort et Doom capture Susan et Reed. Johnny et Ben doivent combattre Doom, mais ils doivent d'abord traverser le super Doombot.

Terminus, un charognard extraterrestre, vient voler toutes les ressources de la Terre. Alors que les Quatre Fantastiques essaient de l'arrêter, ils réalisent qu'il est peut-être imbattable.