Dante, un mercenaire surnaturel, est engagé comme garde du corps d'une jeune orpheline, héritière d'une grande fortune. Il doit la protéger des démons envoyés par ceux qui veulent s'approprier le domaine

Dante accepte à contrecœur la mission que lui confie Lady, à savoir arrêter une moto possédée par un démon, nommée "Red Eye", qui hante l'autoroute.

La fille du maire commence à fréquenter un homme mystérieux dans le dos de son père. Soupçonnant cet homme d'être un démon déguisé, Dante est envoyé pour enquêter et se retrouve mêlé à quelque chose de plus grand qu'une simple histoire d'amour.

Lady rencontre une étrange femme-démon qui possède une technique semblable à la foudre. Plus tard, on apprend que cette femme étrange est Trish, l'ancienne partenaire de Dante.

Dante se retrouve suivi par un client d'un restaurant local, qui tente de découvrir les secrets du chasseur de diables, afin d'impressionner une serveuse locale qui lui plaît.

Dante est engagé pour protéger des chasseurs de trésors d'un démon sonique. Des flashbacks montrent comment une reine du rock, Elena Hudson, était prête à tout donner pour être populaire, avant de voir ses fans devenir des zombies violents accros à sa musique, et Elena elle-même être absorbée par le démon.

Un homme reçoit la visite d'un masque démoniaque qui prétend exaucer tous ses souhaits. Les souhaits qu'il veut faire ne se réalisent pas, et au lieu de cela, quelque chose qu'il ne voulait pas se produire est souhaité, et l'homme se retrouve dans une prison dont il est impossible de s'échapper. Dante est engagé par un invité du passé pour le faire sortir de la prison, et doit trouver un moyen de traiter avec le démon faiseur de souhaits.

Un homme nommé Aaron continue d'insister sur le fait que Dante est son ami d'enfance Tony et que lui et sa mère vivaient dans une petite ville avant d'être bannis par les habitants de la ville après qu'un diable ait attaqué la ville il y a 20 ans.

Dante est engagé par une femme pour décourager les habitudes de jeu de son frère après qu'elle ait perdu plusieurs parties contre Patty, le prix étant des coupes de fraises. Il semblerait qu'il y ait un joueur nommé King et que si vous perdez contre lui, vous perdez aussi votre vie.

Dante est attaqué par Barusa, un ancien serviteur de Sparda qui cherche maintenant à obtenir le pouvoir du Chevalier Noir Légendaire. Pendant ce temps, le frère de Barusa tente de trouver un moyen d'empêcher le combat entre Dante et Barusa.

Dante rencontre la mère de Patty, et les plans soigneusement élaborés de Sid se concrétisent alors qu'il exploite enfin le pouvoir d'Abigail, un démon qui s'est battu contre Mundus.

Avec Dante empalé et crucifié dans la dimension démoniaque, c'est à Lady, Trish, Morrison et Patty d'empêcher l'assaut final de Sid/Abigail sur le monde.